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Lo sforzo mitocondriale può avviare gli spostamenti metabolici in relazione con il tumore, ritrovamenti di studio

I tumori cancerogeni devono essere Fed. La loro crescita non regolata richiede un flusso costante di flusso sanguigno e delle sostanze nutrienti. Quindi, un modo che i ricercatori hanno provato ad eliminare il cancro è alle cellule bersaglio che subiscono gli spostamenti metabolici che permettono alla crescita rapida di un tumore.

Eppure i nuovi risultati dai ricercatori dell'università della Pennsylvania suggeriscono che tali sforzi potrebbero mancare una via chiave che permette ai cambiamenti nel metabolismo che avvantaggiano i tumori. Il loro lavoro trova che mitocondriale solleciti gli spostamenti metabolici con una via che comprende p53, una proteina di grilletto solo della latta ampiamente conosciuta per svolgere i ruoli importanti di multiplo nel cancro.

“In tutte e cinque le linee cellulari che del cancro abbiamo esaminato, noi ha veduto che p53 è stato indotto quando la funzione mitocondriale era commovente,„ ha detto l'autore Narayan senior Avadhani, il professore di Harriet Ellison Woodward della biochimica a scuola di Penn dell'instituto della medicina veterinaria delle scienze biomediche. “Questo piombo alla nostra scoperta che è possibile promuovere l'indipendente della crescita del tumore dalla via di HIF-1α, che ha avuta fino a questo punto stato un obiettivo principale degli interventi terapeutici.„

Lo studio indica un nuovo fattore che potrebbe informare la nostra comprensione di come il cancro progredisce. È possibile che gli indicatori dello sforzo metabolico potrebbero anche servire da biomarcatore per l'aggressività di un cancro o probabilità alla diffusione.

Avadhani teamed lungamente con il Anindya Roy Chowdhury, l'autore principale e un socio di ricerca e Serge Y. Fuchs, professore di biologia cellulare come pure studente Apple ed Anil Rustgi, il professore del veterinario di Penn di Ph.D. di T. Grier Miller della gastroenterologia, entrambe la scuola di medicina del Perelman di Penn. Avadhani e Fuchs sono egualmente membri del centro del Mari Lowe del veterinario di Penn per l'oncologia comparativa.

L'opera è stata pubblicata nell'oncogene del giornale.

Negli studi più iniziali, Avadhani ed i colleghi avevano indicato che i mitocondri d'interruzione potrebbero piombo alla crescita del tumore. I mitocondri si riferiscono a spesso come “le centrali elettriche„ delle celle perché producono il trifosfato di adenosina, la valuta molecolare di energia che le celle utilizzano per eseguire le loro diverse funzioni. Nel lavoro relativo, i ricercatori egualmente avevano osservato che sottoporre i mitocondri per sollecitare anche ha avviato un aumento in p53 ma, finora, non avevano condotto seguito su quello trovanti.

Poiché p53 è subito una mutazione in quasi 50 per cento dei cancri umani, ampiamente è creduto per avere una funzione del tumore-soppressore. I ricercatori hanno deciso di catturare un più dettagliato esaminano la connessione fra lo sforzo mitocondriale e p53.

Hanno vuotato sperimentalmente il DNA mitocondriale per indurre lo sforzo mitocondriale in sei linee cellulari, compreso parecchie linee cellulari del cancro ed hanno trovato che i livelli p53 sono aumentato in risposta allo svuotamento del mtDNA in ogni tipo di cella. Poiché l'attività di HIF-1α è conosciuta per svolgere sia i ruoli complementari che contraddittori nel cancro a p53, dopo hanno guardato per vedere come quella proteina ha risposto. Hanno trovato che p53 ha inibito l'attività di HIF-1α.

Osservando specificamente una linea cellulare umana del tumore del colon in cui p53 è stato cancellato sperimentalmente, hanno trovato ancora una relazione con HIF-1α: La sua attività era sei-tempi più su nella linea cellulare del tumore del colon con p53 vuotato che nel tipo selvaggio la linea cellulare del tumore del colon, un'indicazione ulteriore che p53 inibisce HIF-1α.

Per assicurare che questo non fosse associato rigorosamente con svuotamento di DNA mitocondriale, i ricercatori hanno indotto lo sforzo mitocondriale facendo uso di altri mezzi, includenti con gli agenti di prodotti chimici ed interrompendo la membrana ed hanno trovato che tutti hanno indotto p53.

L'indagine successiva ha rivelato che p53 ha diminuito i livelli di HIF-1α nel nucleo e nel citoplasma delle celle e che i geni rispondenti a HIF-1α sono stati smussati quando il DNA mitocondriale è stato vuotato. Considerevolmente, hanno trovato che l'espressione di parecchi geni coinvolgere con glicolisi, un trattamento metabolico tramite cui le celle ripartono lo zucchero per fare l'energia, saltato drammaticamente in celle in cui il mtDNA è stato vuotato. Alcuni di questi erano gli stessi geni che HIF-1α regolamenta normalmente, indicanti lo sforzo mitocondriale come simile ma via completamente separata da cui uno spostamento metabolico può accadere in cellule tumorali.

Per concludere, il gruppo ha dimostrato che, in celle con mtDNA vuotato, p53 interferisce fisicamente con HIF-1α impedicendolo l'associazione ai promotori del gene che normalmente e promuovendo il ubiquitination di HIF-1α, un trattamento che etichetta la proteina per degradazione nella cella.

I risultati indicano una nuova direzione ed i nuovi obiettivi possibili per impedire lo spostamento metabolico che può promuovere un ambiente complementare per la crescita del cancro.

“Mostriamo che lo sforzo mitocondriale è una forza da stimare con,„ Avadhani abbiamo detto. “Se la gente è messa a fuoco soltanto su HIF-1α per impedire un cambiamento nel metabolismo, quello non potrebbe essere abbastanza. Lo sforzo mitocondriale può indurre tutti quei stessi cambiamenti.„

Source:

University of Pennsylvania