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O esforço mitocondrial pode provocar SHIFT metabólicas tumor-relacionadas, achados do estudo

Os tumores cancerígenos devem ser alimentados. Seu crescimento não regulado exige um córrego constante da circulação sanguínea e dos nutrientes. Assim, uma maneira que os pesquisadores tentaram limpar para fora o cancro é às pilhas de alvo que submetem-se às SHIFT metabólicas que permitem o crescimento rápido de um tumor.

Contudo os resultados novos dos pesquisadores da Universidade da Pensilvânia sugerem que tais esforços possam ter faltado um caminho chave que permita as mudanças no metabolismo que beneficiam tumores. Seu trabalho encontra que mitocondrial force SHIFT metabólicas com um caminho que envolva p53, uma proteína do disparador sozinho da lata de conhecimento geral para jogar papéis importantes do múltiplo no cancro.

“Em todas as cinco linha celular que do cancro nós olhamos, nós viu que p53 estêve induzido quando a função mitocondrial era afetada,” disse autor Narayan superior Avadhani, professor de Harriet Ellison Woodward da bioquímica na escola de Penn do departamento de medicina veterinária de ciências biomedicáveis. “Isto conduziu a nossa descoberta que é possível promover o independente do crescimento do tumor do caminho de HIF-1α, que teve até este ponto sido um alvo principal de intervenções terapêuticas.”

O estudo aponta a um factor novo que poderia informar nossa compreensão de como o cancro progride. É possível que os marcadores do esforço metabólico poderiam mesmo servir como um biomarker para que a agressividade ou a probabilidade de um cancro espalhe.

Avadhani teamed com o Anindya Roy Chowdhury, autor principal e um investigador associado, e sarja Y. Fuchs do veterinário de Penn, professor da biologia celular, assim como estudante Apple do Ph.D. por muito tempo e anil Rustgi, professor de T. Grier Miller da gastroenterologia, ambos a Faculdade de Medicina do Perelman de Penn. Avadhani e Fuchs são igualmente membros do centro de Mari Lowe do veterinário de Penn para a oncologia comparativa.

O trabalho foi publicado no Oncogene do jornal.

Em uns estudos mais adiantados, Avadhani e os colegas tinham mostrado que as mitocôndria de interrupção poderiam conduzir ao crescimento do tumor. As mitocôndria são referidas frequentemente como as “centrais eléctricas” das pilhas porque produzem o ATP, a moeda molecular da energia que as pilhas utilizam para executar suas funções diversas. Em trabalho relacionado, os pesquisadores tinham observado igualmente que sujeitar as mitocôndria para forçar igualmente provocou um aumento em p53 mas, não tinham conduzido até aqui a continuação nisso encontrando.

Porque p53 é transformado em quase 50 por cento de cancros humanos, acredita-se extensamente para ter uma função do tumor-supressor. Os pesquisadores decidiram tomar um olhar mais detalhado na conexão entre o esforço mitocondrial e o p53.

Esgotaram experimental o ADN mitocondrial para induzir o esforço mitocondrial em seis linha celular, incluindo diversas linha celular do cancro, e encontraram que os níveis p53 aumentaram em resposta à prostração do mtDNA em cada tipo de pilha. Porque a actividade de HIF-1α é sabida para jogar papéis complementares e contraditórios no cancro a p53, olharam em seguida para considerar como essa proteína respondeu. Encontraram que p53 inibiu a actividade de HIF-1α.

Olhando especificamente em uma linha celular humana do cancro do cólon em que p53 foi suprimido experimental, encontraram outra vez um relacionamento com HIF-1α: Sua actividade era seis-tempos mais altamente na linha celular do cancro do cólon com o p53 esgotado do que no tipo selvagem linha celular do cancro do cólon, uma indicação mais adicional que p53 inibe HIF-1α.

Para assegurar-se de que este não estivesse associado restrita com a prostração do ADN mitocondrial, os pesquisadores induziram o esforço mitocondrial usando outros meios, incluindo com agentes de produtos químicos e interrompendo a membrana, e encontraram que todos induziram p53.

A posterior investigação revelou que p53 reduziu níveis de HIF-1α no núcleo e no citoplasma das pilhas e que os genes responsivos a HIF-1α blunted quando o ADN mitocondrial foi esgotado. Notàvel, encontraram que a expressão de diversos genes envolvidos com a glicólise, um processo metabólico por que as pilhas dividem o açúcar para fazer a energia, saltado dramàtica nas pilhas em que o mtDNA foi esgotado. Alguma destes era os mesmos genes que HIF-1α regula normalmente, apontando ao esforço mitocondrial como um caminho similar mas completamente separado por que uma SHIFT metabólica pode ocorrer nas células cancerosas.

Finalmente, a equipe demonstrou que, nas pilhas com mtDNA esgotado, p53 interfere fisicamente com o HIF-1α impedindo que ligue aos promotores do gene que normalmente e promovendo o ubiquitination de HIF-1α, um processo que etiquetasse a proteína para a degradação na pilha.

Os resultados apontam a um sentido novo e a uns alvos novos possíveis para impedir a SHIFT metabólica que pode promover um ambiente de suporte para o crescimento do cancro.

“Nós mostramos que o esforço mitocondrial é uma força a ser contada com,” Avadhani dissemos. “Se os povos são focalizados somente em HIF-1α para impedir uma mudança no metabolismo, aquele não pôde ser bastante. O esforço mitocondrial pode induzir todas aquelas mesmas mudanças.”

Source:

University of Pennsylvania