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l'ARN de Supplémentaire-codage module les configurations neuronales de méthylation d'ADN

La création des souvenirs dans le cerveau comporte l'ajout ou le démontage des groupes méthyliques aux endroits précis sur l'ADN chromosomique. Mais quels contrôles la désignation d'objectifs attentive des ces dynamique neuronale de méthylation d'ADN ?

La clavette semble être un type particulier d'ARN supplémentaire-codage RNA appelé, ou ecRNA, selon le jour de Jeremy, le Ph.D., et les collègues à l'université de l'Alabama à Birmingham et l'Université de Purdue. Les ecRNAs, ils indiquent, sont les régulateurs principaux des configurations de méthylation d'ADN dans le cerveau adulte par interaction avec des enzymes de méthyltransférase d'ADN, et les ecRNAs peuvent offrir une future avenue thérapeutique prometteuse pour traiter les conditions neuropsychiatriques de la maladie liées aux changements de la méthylation d'ADN, car ils enregistrent dans la question du 7 juillet des transmissions de nature.

Pour expliquer le rôle critique pour la méthylation ecRNA-dirigée, première auteur Katherine Savell, un étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de jour, bloqué un ecRNA spécifique pour le lieu de gène de fos dans le hippocampe du cerveau de rat. Diminuez dans cette formation évitée par ecRNA spécifique d'une mémoire durable de crainte, où les rats apprennent à associer les chocs électriques doux à une place particulière. Ceci met en valeur un rôle potentiel pour des ecRNAs dans la fonction cognitive du cerveau.

Pendant que le nom propose, l'ecRNA superpose partiellement avec une séquence du gène qui produit l'ARN messager ; mais il comprend également des séquences d'ARN d'ADN au delà de la limite de gène. Chaque ecRNA est spécifique au gène qu'il superpose. Les expériences par les chercheurs d'UAB ont compris un regard grand, de genomewide aux ecRNAs et à l'expression du gène, et un exemple détaillé utilisant le lieu de gène de fos.

Expériences de Genomewide

Les chercheurs ont exécuté la catégorie de genomewide des ecRNAs neuronaux et des substances montrées d'ecRNA sont produites des gènes qui sont indispensables pour des réactions de cellule nerveuse à la stimulation. Traitant des neurones avec des médicaments qui augmentent ou diminuent la production d'ecRNA modifiée par activité neuronale.

Cette preuve nouvelle de genomewide a prouvé que, faute de production d'ecRNA, des gènes tendus pour avoir méthylé des promoteurs et était silencieuse, signifiant ils n'a pas produit l'ARN messager. D'autre part, les gènes qui ont produit des ecRNAs demethylated les promoteurs et l'ARN messager activement produit.

Les chercheurs ont montré que ces relations entre la production d'ecRNA et l'activité de gène dans des neurones ont compris les gènes dont l'expression est modifiée par activité neuronale et gènes impliqués dans des troubles de développement et neurodegenerative.

Ainsi, les ecRNAs sont l'un des premiers mécanismes potentiels pour l'altération d'activité et expérience-dépendante de l'état de méthylation d'ADN aux gènes spécifiques dans des neurones de cerveau.

Exemple détaillé

Les chercheurs ont également fourni une analyse détaillée des ecRNAs résultant du lieu de gène de fos. Ils ont trouvé cela :

  • Les ecRNAs de fos bondissent fortement aux méthyltransférases d'ADN.
  • Des conditions de méthylation d'ADN au fos ont été modifiées après une augmentation d'ecRNA.
  • Les ecRNAs de fos ont eu une synthèse et un règlement distincts par rapport à l'ARN messager de fos, et la précipitation de l'ecRNA de fos a augmenté la méthylation d'ADN et a réprimé l'ARN messager de fos.
  • L'ecRNA de fos était induit par des expériences de mémoire-formation chez les rats, et la précipitation de l'ecRNA de fos dans une région du hippocampe de rat a nui de manière significative la formation de mémoire à long terme après la révision contextuelle de crainte.

Un modèle et une possibilité thérapeutique

Le jour et les collègues proposent un modèle où les ecRNAs agissent l'un sur l'autre directement avec le domaine de la catalyse des méthyltransférases d'ADN pour bloquer la capacité des méthyltransférases de viser et amortir le gène superposant pour chaque ecRNA spécifique.

Le modèle exige de l'ecRNA de rester près ou derrière le gène après que synthèse afin de régler les méthyltransférases juste à cette localisation des gènes. Une possibilité, les chercheurs disent, sont que les ecRNAs ont une demi vie très courte, ainsi elles disparaîtrait avant de déménager très loin d'un gène spécifique. Une seconde, une possibilité plus intrigante est que les ecRNAs forment une structure triple avec l'ADN qui stabilise et ancre l'ecRNA à la localisation des gènes.

Les chercheurs notent également que beaucoup de maladies neuropsychiatriques et neurologiques sont associées à l'altération continuelle des produits spécifiques de gène dans des neurones. La désignation d'objectifs des ecRNAs dans le cerveau a pu être une approche thérapeutique attrayante à réorganiser des horizontaux épigénétiques aux gènes spécifiques, de ce fait allégeant des pathologies de longue date liées aux configurations dysfonctionnelles de méthylation.

Source:

University of Alabama at Birmingham