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o RNA da Extra-codificação modula testes padrões neuronal do methylation do ADN

A criação das memórias no cérebro envolve a adição ou a remoção de grupos metílicos em pontos precisos no ADN cromossomático. Mas que controles a escolha de objectivos cuidadosa desta dinâmica neuronal do methylation do ADN?

A chave parece ser um formulário especial de extra-codificação chamado RNA RNA, ou ecRNA, de acordo com o dia de Jeremy, o Ph.D., e os colegas na universidade de Alabama em Birmingham e em universidade de Purdue. Os ecRNAs, dizem, são reguladores fundamentais de testes padrões do methylation do ADN no cérebro adulto com a interacção com as enzimas do methyltransferase do ADN, e os ecRNAs podem oferecer uma avenida terapêutica futura prometedora tratar os estados neuropsiquiátricos da doença associados com as mudanças no methylation do ADN, porque relatam na introdução do 7 de julho de comunicações da natureza.

Para demonstrar o papel crítico para o methylation ecRNA-dirigido, primeira autor Katherine Savell, um aluno diplomado no laboratório do dia, obstruído um ecRNA específico para o locus do gene do Fos no hipocampo do cérebro do rato. Diminua nesta ecRNA específico formação impedida de uma memória duradouro do medo, onde os ratos aprendam associar os choques elétricos suaves com um lugar particular. Isto destaca um papel potencial para ecRNAs na função cognitiva do cérebro.

Enquanto o nome sugere, o ecRNA sobrepor parcialmente com uma seqüência do gene que produza o RNA de mensageiro; mas igualmente inclui seqüências do RNA do ADN além do limite do gene. Cada ecRNA é específico ao gene que sobrepor. As experiências pelos pesquisadores de UAB incluíram um olhar largo, do genomewide em ecRNAs e em expressão genética, e um exemplo detalhado usando o locus do gene do Fos.

Experiências de Genomewide

Os pesquisadores executaram a classificação do genomewide de ecRNAs neuronal e as espécies mostradas do ecRNA são geradas dos genes que são vitais para respostas da pilha de nervo à estimulação. Tratando os neurônios com as drogas que aumentam ou diminuem actividade neuronal a produção alterada do ecRNA.

Esta evidência nova do genomewide mostrou que, na ausência da produção do ecRNA, os genes tendidos a ter misturado promotores e foi silenciosa, significando elas não produziu o RNA de mensageiro. Por outro lado, os genes que geraram ecRNAs demethylated promotores e o RNA de mensageiro activamente produzido.

Os pesquisadores mostraram que estes relacionamentos entre a produção do ecRNA e a actividade de gene nos neurônios incluíram os genes cuja a expressão é alterada pela actividade neuronal e pelos genes implicados em desordens desenvolventes e neurodegenerative.

Assim, os ecRNAs são um dos primeiros mecanismos potenciais para as alterações da actividade e as experiência-dependentes do estado do methylation do ADN em genes específicos nos neurônios do cérebro.

Exemplo detalhado

Os pesquisadores igualmente forneceram uma análise detalhada dos ecRNAs que elevaram do locus do gene do Fos. Encontraram aquele:

  • Os ecRNAs do Fos limitam firmemente aos methyltransferases do ADN.
  • Os estados do methylation do ADN no Fos foram alterados após um aumento no ecRNA.
  • Os ecRNAs do Fos tiveram uma síntese e um regulamento distintos em comparação ao RNA de mensageiro do Fos, e o knockdown do ecRNA do Fos aumentou o methylation do ADN e reprimiu o RNA de mensageiro do Fos.
  • O ecRNA do Fos foi induzido por experiências deformação nos ratos, e o knockdown do ecRNA do Fos em uma região do hipocampo do rato danificou significativamente a formação da memória a longo prazo após o acondicionamento do contexto do medo.

Um modelo e um potencial terapêutico

O dia e os colegas propor um modelo onde os ecRNAs interajam directamente com o domínio catalítico de methyltransferases do ADN para obstruir a capacidade dos methyltransferases para visar e silenciar o gene de sobreposição para cada ecRNA específico.

O modelo exige o ecRNA ficar perto ou no gene depois que síntese a fim regular os methyltransferases apenas nesse lugar do gene. Uma possibilidade, os pesquisadores dizem, são que os ecRNAs têm uma meia-vida muito curto, assim que eles desapareceria antes de mover-se muito longe de um gene específico. Um segundo, uma possibilidade mais intrigante é que os ecRNAs formam uma estrutura triplex com ADN que estabiliza e ancora o ecRNA no lugar do gene.

Os pesquisadores igualmente notam que muitas doenças neuropsiquiátricas e neurológicas estão associadas com as alterações crônicas de produtos específicos do gene nos neurônios. Visar ecRNAs no cérebro podia ser uma aproximação terapêutica atractiva a reorganizar paisagens epigenéticas em genes específicos, assim aliviando as patologias de longa data associadas com os testes padrões disfuncionais do methylation.

Source:

University of Alabama at Birmingham