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el ARN de la Extra-codificación modula configuraciones neuronales de la metilación de la DNA

La creación de memorias en el cerebro implica la adición o el retiro de grupos metílicos en los sitios exactos en la DNA cromosómica. ¿Pero qué mandos el alcance cuidadoso de estas dinámicas neuronales de la metilación de la DNA?

La llave aparece ser una forma especial de extra-codificación llamado ARN RNA, o ecRNA, según el día de Jeremy, el Ph.D., y colegas en la universidad de Alabama en Birmingham y la universidad de Purdue. Los ecRNAs, dicen, son reguladores fundamentales de las configuraciones de la metilación de la DNA en el cerebro adulto con la acción recíproca con las enzimas del methyltransferase de la DNA, y los ecRNAs pueden ofrecer una avenida terapéutica futura prometedora para tratar los estados neuropsiquiátricos de la enfermedad asociados a los cambios en la metilación de la DNA, pues denuncian en la aplicación del 7 de julio las comunicaciones de la naturaleza.

Para demostrar el papel crítico de la metilación ecRNA-dirigida, primera autor Katherine Savell, estudiante de tercer ciclo en el laboratorio del día, cegado un ecRNA específico para el lugar geométrico del gen del Fos en el hipocampo del cerebro de la rata. Disminuya en esta formación prevenida ecRNA específico de una memoria duradera del miedo, donde las ratas aprenden asociar descargas eléctricas eléctricas suaves a un lugar determinado. Esto destaca un papel potencial de ecRNAs en la función cognoscitiva del cerebro.

Mientras que el nombre sugiere, el ecRNA recubre parcialmente con una serie del gen que produzca el ARN de mensajero; pero también incluye series del ARN de la DNA más allá del límite del gen. Cada ecRNA es específico al gen que recubre. Los experimentos de los investigadores de UAB incluyeron una mirada amplia, del genomewide en los ecRNAs y la expresión génica, y un ejemplo detallado usando el lugar geométrico del gen del Fos.

Experimentos de Genomewide

Los investigadores realizaron la clasificación del genomewide de ecRNAs neuronales y las especies mostradas del ecRNA se generan de los genes que son vitales para las reacciones de la célula nerviosa al estímulo. Tratando las neuronas con las drogas que aumentan o disminuyen la producción modificada actividad neuronal del ecRNA.

Estas pruebas nuevas del genomewide mostraron que, en ausencia de la producción del ecRNA, los genes tendidos para haber desnaturalizado a promotores y eran silenciosas, significando ellas no produjeron el ARN de mensajero. Por otra parte, los genes que generaron ecRNAs demethylated promotores y el ARN de mensajero activamente producido.

Los investigadores mostraron que estos lazos entre la producción del ecRNA y la actividad de gen en neuronas incluyeron los genes cuya expresión es alterada por actividad neuronal y genes implicados en desordenes de desarrollo y neurodegenerative.

Así, los ecRNAs son uno de los primeros mecanismos potenciales para los cambios de la actividad y experiencia-relacionados del estado de la metilación de la DNA en los genes específicos en neuronas del cerebro.

Ejemplo detallado

Los investigadores también ofrecieron un análisis detallado de los ecRNAs que se presentaban del lugar geométrico del gen del Fos. Encontraron eso:

  • Los ecRNAs del Fos limitan apretado a los methyltransferases de la DNA.
  • Los estados de la metilación de la DNA en el Fos fueron alterados después de un aumento en ecRNA.
  • Los ecRNAs del Fos tenían una síntesis y una regla distintas con respecto al ARN de mensajero del Fos, y la precipitación del ecRNA del Fos aumentó la metilación de la DNA y reprimió el ARN de mensajero del Fos.
  • El ecRNA del Fos fue inducido por experiencias de memoria-formación en ratas, y la precipitación del ecRNA del Fos en una región del hipocampo de la rata empeoró importante la formación de la memoria a largo plazo después de condicionar del contexto del miedo.

Un modelo y un potencial terapéutico

El día y los colegas proponen un modelo donde los ecRNAs obran recíprocamente directamente con el dominio catalítico de los methyltransferases de la DNA para cegar la capacidad de los methyltransferases de apuntar y de imponer silencio al gen que recubre para cada ecRNA específico.

El modelo requiere el ecRNA tirante cerca o en del gen después de que síntesis para regular los methyltransferases apenas en esa situación del gen. Una posibilidad, los investigadores dicen, son que los ecRNAs tienen una semivida muy corta, así que ellos desaparecería antes de mover muy lejos de un gen específico. Un segundo, una posibilidad más intrigante es que los ecRNAs forman una estructura triple con la DNA que estabiliza y ancla el ecRNA en la situación del gen.

Los investigadores también observan que muchas enfermedades neuropsiquiátricas y neurológicas están asociadas a cambios crónicos de los productos específicos del gen en neuronas. El alcance de ecRNAs en el cerebro podía ser una aproximación terapéutica atractiva a reorganizar paisajes epigenéticos en los genes específicos, así aliviando las prolongadas patologías asociadas a las configuraciones disfuncionales de la metilación.

Source:

University of Alabama at Birmingham