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I ricercatori rivelano il meccanismo molecolare dell'inizio autophagy

I ricercatori hanno rivelato che Atg13 collega l'un l'altro i fattori di inizio autophagy facendo uso di una conformazione del tipo di stringa, quindi promuovente l'associazione di diversi elementi del macchinario autophagy di inizio, inizianti la formazione autophagosome con l'assunzione delle vescicole Atg9 e la fosforilazione di vari fattori di Atg.

Per vivere, è necessario per le creature non solo da sintetizzare le componenti essenziali, ma egualmente degrada le componenti nocive o superflue. Autophagy, un sistema intracellulare di degradazione conservato fra gli eucarioti da lievito agli esseri umani, contribuisce ad omeostasi delle cellule via l'isolazione e la degradazione delle componenti inutili varie all'interno delle celle. Poiché la disfunzione autophagy è collegata alle malattie severe quali il neurodegeneration ed il cancro, il controllo artificiale delle promesse autophagy facilitare lo sviluppo del trattamento terapeutico e preventivo per i questi e le malattie severe.

In lievito germogliante, il Atg1 complesso, comprendente Atg1, Atg13, Atg17, Atg29 e Atg31, media l'inizio di autophagy (figura 1). Una volta autophagy è indotto da inedia, queste cinque componenti si riuniscono per formare un dimero dei pentameri. Tuttavia, la formazione del dimero dei pentameri da solo non è sufficiente per induzione autophagy: e dozzine di complessi pentameric devono montare in un complesso sovramolecolare degli elementi autophagy del macchinario di inizio. Tuttavia, il meccanismo molecolare è stato evasivo.

Figura 1. modello di formazione del macchinario autophagy di inizio.

Delle nelle circostanze ricche di sostanza, Atg1, Atg13 e il subcomplex Atg17-29-31 esistono senza interagire a vicenda. Sopra induzione autophagy, nei termini quale inedia, formano un complesso pentameric, che più ulteriormente monta in un complesso autophagy gigante del macchinario di inizio.

Questo mistero è stato indirizzato da prof. onorario Yoshinori Ohsumi e dal Dott. Hayashi Yamamoto all'istituto di tecnologia di Tokyo e dal DRS. Nobuo N. Noda e Yuko Fujioka all'istituto di chimica microbica, in collaborazione con altri ricercatori. I ricercatori hanno messo a fuoco su Atg13 ed hanno analizzato la sue struttura e funzione in vitro. I dati hanno rivelato che Atg13 ha una conformazione intrinsecamente disordinata e del tipo di stringa in soluzione e che Atg13 ha due regioni obbligatorie distinte per Atg17. Le analisi dettagliate dell'interazione fra Atg13 e Atg17 da cristallografia a raggi x hanno scoperto che Atg13 collega l'un l'altro due molecole Atg17 facendo uso di due regioni obbligatorie. L'analisi della dimensione del complesso Atg1 ha rivelato che i complessi Atg1 sono collegati l'un l'altro da Atg13, che provoca la formazione di complesso autophagy enorme di inizio (figura 2). Quando le mutazioni puntiformi che alterano la formazione di questo complesso gigante sono state introdotte a Atg13, l'associazione del macchinario autophagy di inizio completamente è stata bloccata. Questi dati suggeriscono che derivare complesso sovramolecolare dal legame dei complessi Atg1 da Atg13 funzioni l'un l'altro come il macchinario autophagy di inizio in vivo.

Figura 2. meccanismo molecolare dell'installazione complessa di initiaition autophagy sovramolecolare mediata da Atg13.

Atg13 (rosso) collega l'un l'altro Atg1 (blu) e due Atg17s (verde), quindi promuovendo la formazione del complesso gigante.

Dopo, la funzione del macchinario autophagy di inizio è stata studiata in lievito germogliante, rivelante che l'attività di fosforilazione di Atg1 contrassegnato è migliorata quando è compresa nel complesso autophagy sovramolecolare di inizio. Inoltre, è stato rivelato che il macchinario autophagy di inizio recluta efficientemente le vescicole Atg9, che serviscono da sorgenti della membrana per formazione autophagosome e phosphorylates Atg9. Questi dati suggeriscono collettivamente che il macchinario autophagy di inizio non solo medi la formazione di membrana iniziale di isolamento con l'assunzione delle vescicole Atg9, ma egualmente promuovono la formazione autophagosome via i fattori in relazione con autophagy phosphorylating compreso Atg9 (figura 3).

Figura 3. modello di inizio di formazione autophagosome.

Il macchinario autophagy di inizio media la formazione della membrana iniziale di isolamento con l'assunzione delle vescicole Atg9. Allo stesso tempo, i phosphorylates Atg del macchinario scompone l'inclusione in fattori del Atg9, quindi promuovente la formazione autophagosome.

Questi risultati sono un punto importante nella nostra ricerca completamente per capire i meccanismi molecolari dell'inizio autophagy e formazione autophagosome. Una migliore comprensione dei meccanismi dei passi iniziali delle promesse autophagy permettere lo sviluppo dei composti che specificamente regolamentano autophagy, con eccitare le implicazioni cliniche per il trattamento di un intervallo delle circostanze serie.