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Los investigadores revelan el mecanismo molecular del lanzamiento autophagy

Los investigadores revelaron que Atg13 conecta factores de lanzamiento autophagy el uno al otro usando a hilera-como la conformación, de tal modo ascendiendo la asociación de los elementos diversos de la maquinaria autophagy del lanzamiento, iniciando la formación autophagosome con el reclutamiento de las vesículas Atg9 y la fosforilación de los diversos factores de Atg.

Para vivir, es necesario que las criaturas no sólo sinteticen componentes esenciales, pero también degrada componentes dañinos o superfluos. Autophagy, un sistema intracelular de la degradación conservado entre eucariotas de la levadura a los seres humanos, contribuye al homeostasis de la célula vía el aislamiento y la degradación de diversos componentes innecesarios dentro de las células. Puesto que la disfunción autophagy se conecta a las enfermedades severas tales como neurodegeneration y cáncer, el mando artificial de promesas autophagy de facilitar el revelado del tratamiento terapéutico y preventivo para estos y las enfermedades severas.

En la levadura de florecimiento, el Atg1 complejo, comprendiendo Atg1, Atg13, Atg17, Atg29 y Atg31, media el lanzamiento de autophagy (el cuadro 1). Cuando es autophagy es inducido por el hambre, estos cinco componentes recolectan para formar un dimero de pentámeros. Sin embargo, la formación del dimero de pentámeros solamente no es suficiente para la inducción autophagy: y las docenas de los complejos pentameric necesitan montar en un complejo supramolecular de los elementos autophagy de la maquinaria del lanzamiento. Sin embargo, el mecanismo molecular ha sido evasivo.

Cuadro 1. modelo de la formación de la maquinaria autophagy del lanzamiento.

Bajo condiciones alimento-ricas, Atg1, Atg13 y el subcomplex Atg17-29-31 existen sin obrar recíprocamente con uno a. Sobre la inducción autophagy, bajo condiciones tales como hambre, forman un complejo pentameric, que monta más lejos en un complejo autophagy gigante de la maquinaria del lanzamiento.

Este misterio ha sido dirigido por profesor honorario Yoshinori Ohsumi y el Dr. Hayashi Yamamoto en el Instituto de Tecnología de Tokio, y la DRS. Nobuo N. Noda y Yuko Fujioka en el instituto de la química microbiana, en colaboración con otros investigadores. Los investigadores se centraron en Atg13 y analizaban su estructura y función in vitro. Los datos revelaron que Atg13 tiene un intrínseco desordenado, hilera-como la conformación en la solución y que Atg13 tiene dos regiones obligatorias distintas para Atg17. Los análisis detallados de la acción recíproca entre Atg13 y Atg17 por cristalografía de la radiografía destaparon que Atg13 conecta dos moléculas Atg17 el uno al otro usando dos regiones obligatorias. El análisis de la talla del complejo Atg1 reveló que los complejos Atg1 son conectados el uno al otro por Atg13, que da lugar a la formación de un complejo autophagy enorme del lanzamiento (cuadro 2). Cuando las mutaciones de punto que empeoran la formación de este complejo gigante fueron introducidas a Atg13, la asociación de la maquinaria autophagy del lanzamiento fue cegada totalmente. Estos datos sugieren que el resultar complejo supramolecular de la articulación de los complejos Atg1 por Atg13 funcione el uno al otro como la maquinaria autophagy del lanzamiento in vivo.

Cuadro 2. mecanismo molecular del montaje complejo del initiaition autophagy supramolecular mediado por Atg13.

Atg13 (rojo) conecta Atg1 (azul) y dos Atg17s (verde) el uno al otro, de tal modo ascendiendo la formación del complejo gigante.

Después, la función de la maquinaria autophagy del lanzamiento fue estudiada en la levadura de florecimiento, revelando que la actividad de la fosforilación de Atg1 está aumentada marcado cuando se incorpora en el complejo autophagy supramolecular del lanzamiento. Por otra parte, fue revelado que la maquinaria autophagy del lanzamiento recluta eficientemente las vesículas Atg9, que sirven como fuentes de la membrana para la formación autophagosome, y los fosforilatos Atg9. Estos datos sugieren colectivamente que la maquinaria autophagy del lanzamiento no sólo medie la formación de membrana inicial del aislamiento con el reclutamiento de las vesículas Atg9, pero también ascienden la formación autophagosome vía factores autophagy-relacionados phosphorylating incluyendo Atg9 (cuadro 3).

Cuadro 3. modelo del lanzamiento de la formación autophagosome.

La maquinaria autophagy del lanzamiento media la formación de la membrana inicial del aislamiento con el reclutamiento de las vesículas Atg9. Al mismo tiempo, los fosforilatos Atg de la maquinaria descomponen en factores incluir Atg9, de tal modo ascendiendo la formación autophagosome.

Estos resultados son un paso importante en nuestra búsqueda para entender completo los mecanismos moleculares del lanzamiento autophagy y formación autophagosome. Una mejor comprensión de los mecanismos de los pasos iniciales de promesas autophagy de permitir el revelado de las composiciones que regulan específicamente autophagy, con la excitación de las implicaciones clínicas para el tratamiento de un alcance de condiciones serias.