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Il mtDNA mutante egoista sfrutta le difese cellulari per causare molte malattie

I disordini mitocondriali sono un insieme del tipo di camaleonte delle malattie che prendono molte forme differenti e variano ampiamente da determinato alla persona.

I mitocondri sono organelli speciali trovati in celle che producono la maggior parte dell'energia chimica le operazioni di quelle cellule di potenze. La disfunzione mitocondriale è stata associata con un'ampia varietà di malattie, compreso autismo, il morbo di Alzheimer, la schizofrenia, la demenza, la malattia del Parkinson, l'epilessia, il colpo, il cancro, la sindrome cronica di fatica e la malattia cardiovascolare.

Ci sono una serie di fattori differenti che possono indurre i mitocondri a comportarsi male. Tuttavia, le mutazioni in DNA mitocondriale (mtDNA) sono conosciute per svolgere un ruolo di taglia grande. Ora, un gruppo dei ricercatori alla Vanderbilt University ha scoperto che il mtDNA mutante può causare le malattie comportandosi “egoista„ - ad un modo che le avvantaggia mentre nuoce al loro host.

I ricercatori di Vanderbilt hanno identificato i meccanismi molecolari specifici che uso mutante egoista del mtDNA aggirare i meccanismi di controllo molecolari che le celle si sono sviluppate per regolamentare le attività mitocondriali. La comprensione dettagliata di queste vie molecolari ha potuto aiutare i ricercatori a sviluppare gli efficaci trattamenti per i disordini mitocondriali.

Prevalenza dei disordini dei mitocondri

“Circa uno neonato in ogni 200 eredita una malattia mitocondriale potenzialmente patologica che diventa manifesta in circa un adulto su 5.000,„ ha detto l'assistente universitario delle scienze biologiche Maulik Patel, che hanno diretto i ricercatori di Vanderbilt. Il loro lavoro è descritto “nelle risposte omeostatiche articole regolamenta la dinamica mitocondriale egoista del genoma nei elegans del C.„ pubblicati nell'emissione del 12 luglio del metabolismo delle cellule del giornale.

I membri di gruppo che hanno contribuito allo studio erano studenti di laurea Bryan Gitschlag e Cait Kirby di Vanderbilt, con il professore associato della fisiologia e la biofisica molecolari David Samuels, specialisti senior Rama Gangula e Simon Mallal ed E.B. Shulman principale, professore della ricerca delle malattie infettive e dell'infiammazione alla scuola di medicina di Vanderbilt.

“Una volta che conosciamo i meccanismi che i mitocondri mutanti usano per eludere il regolamento cellulare, quindi possiamo sviluppare le droghe che mirano a queste vie ed impediscono le mutazioni spargersi,„ abbiamo detto Patel.

I mitocondri sono una funzionalità unica in celle eucariotiche, i tipi di celle trovate in impianti ed animali. La teoria corrente è che i mitocondri erano batteri originalmente indipendenti che hanno sviluppato una capacità di spillare le molecole altamente tossiche dell'ossigeno come fonte di energia potente: un'abilità di che le celle prokaryotic mancavano. Così alcuni prokaryotes hanno trovato i modi convertire i mitocondri “in endosymbiont,„ un organismo quel vite all'interno dell'organismo di un altro organismo. Secondo una teoria popolare, questa simbiosi riusciva così che ha fornito agli eucarioti l'energia che aggiunta hanno dovuto cominciare formare gli organismi multicellulari.

Centrale elettrica della cella

Sebbene i mitocondri autonomi siano conosciuti generalmente dal loro ruolo come “la centrale elettrica della cella„ egualmente sono compresi in una serie di altre operazioni cellulari, compreso il regolamento della crescita delle cellule e del ciclo cellulare.

Una delle cose che rendono i mitocondri unici è il fatto che sono riuscito a conservare il loro proprio DNA con il trattamento di endosymbiosis. Il genoma mitocondriale è estremamente piccolo confrontato al genoma umano massiccio e consiste di un anello chiuso di 37 geni ereditati solamente dalla madre.

Il numero delle copie del mtDNA in cellule umane differisce ampiamente dal tipo delle cellule. Per esempio, i globuli umani non ne portano c'è ne affatto mentre le celle di fegato umane possono alloggiare più migliaia di copie per uno.

In una cella normale, tutte le copie di mtDNA sono le stesse. Tuttavia, le celle contengono i meccanismi molecolari che smontano e distruggono le componenti non necessarie o impropriamente di funzionamenti delle cellule, compreso i mitocondri. Di conseguenza, questi organelli possono essere ripiegati e distruggersi molto ad un tasso alto. Nella miscela risultante, il mtDNA mutante può sorgere. Se raggiungono molto gli alti livelli diventano patogeni.

Beni insoliti dei disordini mitocondriali

I disordini mitocondriali hanno alcuni beni insoliti. “A differenza delle infezioni batteriche che tendono ad essere tutte o niente, le infezioni mitocondriali possono variare da zero a 100 per cento,„ ha detto Patel. “Questo rende i disordini mitocondriali multi-sintomatici, con molte diverse differenze. Una persona con un caricamento mutante di 50 per cento potrebbe essere senza sintomi mentre un'altra persona con 80 per cento potrebbe avere sintomi severi.„ Inoltre, le malattie mitocondriali sono trasmesse dalla madre al bambino e, eccezione fatta per i disordini inerenti allo sviluppo, tendono a svilupparsi tardi nella vita.

Patel ed i suoi colleghi hanno studiato la natura dei disordini mitocondriali nei elegans trasparenti di Caenorhabditis dell'ascaride (elegans del C. in breve), un modello animale ampiamente usato per l'esplorazione dei trattamenti di base nello sviluppo e nel comportamento degli organismi multicellulari, compreso gli esseri umani.

Come il mtDNA mutante elude il meccanismo di controllo regolatore delle cellule

I ricercatori hanno trovato che le celle attivano due risposte specifiche per occuparsi della disfunzione mitocondriale che segue dovuto la presenza di mtDNA mutante. Paradossalmente tuttavia, queste risposte stesse permettono involontariamente che il mtDNA mutante più ulteriormente si propaghi e proliferi. “Ha osservato da questa prospettiva, mtDNA mutante può essere pensato come ad entità egoisti che sfruttano i meccanismi di controllo regolatore delle cellule per i loro propri interessi evolutivi,„ ha detto Patel.

Numero di copia mitocondriale del genoma

Le celle possiedono un modo contare il numero dei genoma che mitocondriali normali hanno. Ciò li permette di fare i genoma più mitocondriali quando hanno bisogno di più energia. I ricercatori hanno trovato la previsione di Samuels supportante del co-author di prova che alcuni genoma mitocondriali mutanti sono invisibili al macchinario di conteggio delle cellule. Di conseguenza, le celle fanno più copie dei genoma mutanti in una ricerca inutile per raggiungere i livelli energetici ottimali. Il risultato finale è la sovrapproduzione nociva delle copie mutanti.

Risposta spiegata mitocondriale della proteina

Le celle riflettono continuamente lo stato di salute dei loro mitocondri. Quando individuano la disfunzione mitocondriale, le celle tentano di riparare il problema con una procedura chiamata la risposta spiegata mitocondriale della proteina. Oltre ad alleviare la disfunzione dentro i mitocondri, la procedura li protegge dal distruggersi dai meccanismi dello smontaggio delle cellule. I ricercatori hanno trovato la prova che alcuni mitocondri mutanti possono attivare questa risposta, che induce la cella a tollerare la loro presenza e che permette che il mtDNA mutante proliferi.

“Questi sono entrambi i casi dove i genoma mitocondriali mutanti sfruttano le difese cellulari per il loro propri interessi “egoisti„,„ hanno detto Patel.

Source:

Vanderbilt University