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O mtDNA egoísta do mutante explora defesas celulares para causar muitas doenças

As desordens mitocondriais são a camaleão-como o grupo de doenças que tomam muitos formulários diferentes e os variam extensamente de individual ao indivíduo.

As mitocôndria são organelles especiais encontrados nas pilhas que produzem a maioria da energia química operações dessa pilha das potências. A deficiência orgânica mitocondrial foi associada com uma grande variedade de doenças, incluindo o autismo, a doença de Alzheimer, a esquizofrenia, a demência, a doença de Parkinson, a epilepsia, o curso, o cancro, a síndrome crônica da fadiga e a doença cardiovascular.

Há um número de factores diferentes que podem fazer com que as mitocôndria se portem mal. Contudo, as mutações em ADN mitocondrial (mtDNA) são sabidas para jogar um papel do tamanho extragrande. Agora, uma equipe dos pesquisadores na universidade de Vanderbilt descobriu que o mtDNA do mutante pode causar doenças se comportando “egoìsta” - em uma forma que as beneficiasse ao prejudicar seu anfitrião.

Os pesquisadores de Vanderbilt identificaram os mecanismos moleculars específicos que uso egoísta do mtDNA do mutante contornar os mecanismos de controle moleculars que as pilhas se tornaram para regular actividades mitocondriais. A compreensão detalhada destes caminhos moleculars podia ajudar pesquisadores a desenvolver tratamentos eficazes para desordens mitocondriais.

Predominância de desordens das mitocôndria

“Aproximadamente um recém-nascido em cada 200 herda uma doença mitocondrial potencial patológica que se torne manifesta em aproximadamente um adulto fora de 5.000,” disse o professor adjunto das ciências biológicas Maulik Patel, que dirigiram os pesquisadores de Vanderbilt. Seu trabalho é descrito “nas respostas homeostáticas de papel regula a dinâmica mitocondrial egoísta do genoma nos elegans do C.” publicados na introdução do 12 de julho do metabolismo da pilha do jornal.

Os membros da equipa que contribuíram ao estudo eram estudantes doutorais Bryan Gitschlag e Cait Kirby de Vanderbilt, junto com o professor adjunto da fisiologia e biofísica moleculars David Samuels, especialistas superiores Rama Gangula e Simon Mallal e E.B. principal Shulman da pesquisa, professor de doenças infecciosas e de inflamação na Faculdade de Medicina de Vanderbilt.

“Uma vez que nós conhecemos os mecanismos que as mitocôndria do mutante se usam para iludir o regulamento celular, a seguir nós podemos desenvolver as drogas que visam estes caminhos e impedem que as mutações espalhem,” dissemos Patel.

As mitocôndria são uma característica original em pilhas eucarióticas, os tipos de pilhas encontradas nos vegetais e animal. A teoria geralmente aceitada é que as mitocôndria eram as bactérias originalmente independentes que desenvolveram uma capacidade para bater moléculas altamente tóxicas do oxigênio como uma fonte de energia poderosa: uma capacidade que as pilhas prokaryotic faltassem. Tão alguns prokaryotes encontraram maneiras de converter as mitocôndria em um “endosymbiont,” um organismo esse vidas dentro do corpo de um outro organismo. De acordo com uma teoria popular, esta simbiose era tão bem sucedida que forneceu os eukaryotes a energia adicionada eles necessários para começar a formar organismos multi-celulares.

Central eléctrica da pilha

Embora as mitocôndria independentes sejam sabidas geralmente por seu papel como “a central eléctrica da pilha” são envolvidas igualmente em um número outras de operações celulares, incluindo o regulamento do crescimento do ciclo de pilha e da pilha.

Uma das coisas que fazem as mitocôndria originais é o facto de que controlaram reter seu próprio ADN com o processo do endosymbiosis. O genoma mitocondrial é extremamente pequeno comparado ao genoma humano maciço e consiste em um anel fechado de 37 genes herdados unicamente da matriz.

O número de cópias do mtDNA em pilhas humanas difere extensamente pelo tipo da pilha. Por exemplo, os glóbulos humanos não levam alguns de todo quando as pilhas de fígado humanas puderem abrigar mais milhares de cópias cada.

Em uma pilha normal, todas as cópias do mtDNA são as mesmas. Contudo, as pilhas contêm os mecanismos moleculars que desmontam e destroem componentes unneeded ou impropriamente funcionando da pilha, incluindo as mitocôndria. Em conseqüência, estes organelles podem ser replicated e destruído em uma taxa muito alta. Na mistura resultante, o mtDNA do mutante pode elevarar. Se alcançam muito níveis elevados tornam-se patogénicos.

Propriedades incomuns de desordens mitocondriais

As desordens mitocondriais têm algumas propriedades incomuns. “Ao contrário das infecções bacterianas que tendem a ser todas ou nada, as infecções mitocondriais podem variar de zero a 100 por cento,” disse Patel. “Isto faz desordens mitocondriais multi-sintomáticos, com muitas diferenças individuais. Uma pessoa com uma carga do mutante de 50 por cento pôde ser sintoma - livre quando uma outra pessoa com 80 por cento pôde ter sintomas severos.” Além, as doenças mitocondriais são transmitidas da matriz à criança e, à exceção das desordens desenvolventes, tendem a tornar-se tarde na vida.

Patel e seus colegas estudaram a natureza de desordens mitocondriais nos elegans transparentes de Caenorhabditis da lombriga (elegans do C. para breve), um modelo animal amplamente utilizado para explorar os processos básicos na revelação e no comportamento de organismos multi-celulares, incluindo seres humanos.

Como o mtDNA do mutante ilude o mecanismo de controle regulador de uma pilha

Os pesquisadores encontraram que as pilhas activam duas respostas específicas para tratar a deficiência orgânica mitocondrial que segue devido à presença de mtDNA do mutante. Paradoxal contudo, estas respostas mesmas permitem inadvertidamente que o mtDNA do mutante mais propague e prolifere. “Viu desta perspectiva, mtDNA do mutante pode ser pensado como das entidades egoístas que exploram mecanismos de controle regulador da pilha para seus próprios interesses evolucionários,” disse Patel.

Número de cópia mitocondrial do genoma

As pilhas possuem uma maneira de contar o número de genomas que mitocondriais normais têm. Isto permite que façam uns genomas mais mitocondriais quando precisam mais energia. Os pesquisadores encontraram de Samuels de apoio do co-autor da evidência a previsão que alguns genomas mitocondriais do mutante são invisíveis à maquinaria de contagem da pilha. Em conseqüência, as pilhas fazem mais cópias dos genomas do mutante em uma procura inútil para alcançar níveis de energia óptimos. O resultado final é a superproduçao prejudicial de cópias do mutante.

Resposta desdobrada mitocondrial da proteína

As pilhas monitoram continuamente o estado de saúde de suas mitocôndria. Quando detectam a deficiência orgânica mitocondrial, as pilhas tentam reparar o problema com um procedimento chamado a resposta desdobrada mitocondrial da proteína. Além do que o alívio da deficiência orgânica dentro das mitocôndria, o procedimento protege-as do destruição pelos mecanismos da desmontagem da pilha. Os pesquisadores encontraram a evidência que algumas mitocôndria do mutante podem activar esta resposta, que faz com a pilha tolere sua presença e permite que o mtDNA do mutante prolifere.

“Estes são ambos os casos onde os genomas mitocondriais do mutante exploram defesas celulares para seus próprios interesses “egoístas”,” disseram Patel.

Source:

Vanderbilt University