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El mtDNA egoísta del mutante explota defensas celulares para causar muchas enfermedades

Los desordenes mitocondriales son a camaleón-como el equipo de las enfermedades que toman muchas diversas formas y varían extensamente de individual al individuo.

Las mitocondrias son organelos especiales encontrados en las células que producen la mayor parte de la energía química las operaciones de esa célula de las potencias. La disfunción mitocondrial se ha asociado a una amplia variedad de enfermedades, incluyendo autismo, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, demencia, la enfermedad de Parkinson, la epilepsia, el recorrido, el cáncer, el síndrome crónico de la fatiga y la enfermedad cardiovascular.

Hay varios diversos factores que pueden hacer las mitocondrias comportarse mal. Sin embargo, las mutaciones en la DNA mitocondrial (mtDNA) se saben para desempeñar un papel del exagerado. Ahora, las personas de investigadores en la universidad de Vanderbilt han descubierto que el mtDNA del mutante puede causar enfermedades comportándose “egoísta” - en una moda que les beneficia mientras que daña su ordenador principal.

Los investigadores de Vanderbilt han determinado los mecanismos moleculares específicos que uso egoísta del mtDNA del mutante de evitar los mecanismos de mando moleculares que las células se han convertido para regular actividades mitocondriales. La comprensión detallada de estos caminos moleculares podía ayudar a investigadores a desarrollar los tratamientos efectivos para los desordenes mitocondriales.

Incidencia de los desordenes de las mitocondrias

“Cerca de uno recién nacido en cada 200 hereda una enfermedad mitocondrial potencialmente patológica que llegue a ser evidente en cerca de un de 5,000 del adulto,” dijo al profesor adjunto de las ciencias biológicas Maulik Patel, que dirigieron a los investigadores de Vanderbilt. Su trabajo se describe en las “reacciones homeostáticas de papel regula dinámicas mitocondriales egoístas del genoma en los elegans de la C.” publicados en la aplicación del 12 de julio el metabolismo de la célula del gorrón.

Las piezas de personas que contribuyeron al estudio eran estudiantes doctorales Bryan Gitschlag y Cait Kirby de Vanderbilt, junto con profesor adjunto de la fisiología y biofísica moleculares David Samuels, los especialistas mayores Rama Gangula y Simon Mallal y E.B. importante Shulman, profesor de la investigación de enfermedades infecciosas y de la inflamación en la Facultad de Medicina de Vanderbilt.

“Una vez que conocemos los mecanismos que las mitocondrias del mutante utilizan para evadir la regla celular, después podemos desarrollar las drogas que apuntan estos caminos y evitan que las mutaciones se extiendan,” dijimos a Patel.

Las mitocondrias son una característica única en células eucarióticas, los tipos de células encontradas en instalaciones y animales. La teoría generalmente aceptada es que las mitocondrias eran originalmente las bacterias independientes que desarrollaron una capacidad de golpear ligeramente las moléculas altamente tóxicas del oxígeno como fuente de energía potente: una capacidad que las células procarióticas faltaron. Tan algunos prokaryotes encontraron maneras de convertir las mitocondrias en un “endosymbiont,” un organismo ese las vidas dentro de la carrocería de otro organismo. Según una teoría popular, esta simbiosis era tan acertada que proveyó de los eucariotas la energía adicional que necesitaron comenzar a formar organismos multicelulares.

Central eléctrica de la célula

Aunque las mitocondrias independientes sean sabidas generalmente por su papel como “la central eléctrica de la célula” también están implicadas en varias otras operaciones celulares, incluyendo la regla del incremento del ciclo celular y de la célula.

Una de las cosas que hacen las mitocondrias únicas es el hecho de que manejaron conservar su propia DNA con el proceso del endosymbiosis. El genoma mitocondrial es extremadamente pequeño comparado al genoma humano masivo y consiste en un anillo cerrado de 37 genes heredados solamente del molde-madre.

El número de copias del mtDNA en células humanas difiere extensamente por el tipo de la célula. Por ejemplo, los glóbulos humanos no llevan ningunos en absoluto mientras que las células de hígado humanas pueden contener más millares de copias cada uno.

En una célula normal, todas las copias del mtDNA son lo mismo. Sin embargo, las células contienen los mecanismos moleculares que desmontan y destruyen componentes innecesarios o incorrectamente de funcionamientos de la célula, incluyendo las mitocondrias. Como consecuencia, estos organelos se pueden replegar y destruir mismo a una alta tasa. En la mezcla resultante, el mtDNA del mutante puede presentarse. Si alcanzan mismo niveles llegan a ser patógenos.

Propiedades inusuales de desordenes mitocondriales

Los desordenes mitocondriales tienen algunas propiedades inusuales. “A diferencia de las infecciones bacterianas que tienden a ser todas o nada, las infecciones mitocondriales pueden colocar a partir de la cero al 100 por ciento,” dijo a Patel. “Esto hace desordenes mitocondriales multi-sintomáticos, con muchas diferencias individuales. Una persona con una carga del mutante del 50 por ciento pudo ser sin síntoma mientras que otra persona con el 80 por ciento pudo tener síntomas severos.” Además, las enfermedades mitocondriales se transmiten de molde-madre al niño y, a excepción de desordenes de desarrollo, tienden a convertirse tarde en vida.

Patel y sus colegas estudiaron la naturaleza de desordenes mitocondriales en los elegans transparentes de Caenorhabditis del ascáride (elegans de la C. para corto), un modelo animal ampliamente utilizado para explorar los procesos básicos en el revelado y el comportamiento de organismos multicelulares, incluyendo seres humanos.

Cómo el mtDNA del mutante evade el mecanismo del mando regulador de una célula

Los investigadores encontraron que las células activan dos reacciones específicas para ocuparse de la disfunción mitocondrial que sigue debido a la presencia de mtDNA del mutante. Paradójico sin embargo, estas mismas reacciones permiten inadvertidamente que el mtDNA del mutante propague y prolifere más lejos. “Vio de esta perspectiva, mtDNA del mutante puede ser pensado en como entidades egoístas que explotan los mecanismos del mando regulador de la célula para sus propios intereses evolutivos,” dijo a Patel.

Número de copia mitocondrial del genoma

Las células poseen una manera de contar el número de genomas mitocondriales normales que tienen. Esto permite que hagan genomas más mitocondriales cuando necesitan más energía. Los investigadores encontraron la predicción de Samuels del co-autor de las pruebas que soportaba que algunos genomas mitocondriales del mutante son invisibles a la maquinaria que cuenta de la célula. Como consecuencia, las células hacen más copias de los genomas del mutante en una búsqueda vana para alcanzar niveles de energía óptimos. El resultado final es la superproducción dañina de las copias del mutante.

Reacción revelada mitocondrial de la proteína

Las células vigilan contínuo el estado de salud de sus mitocondrias. Cuando descubren la disfunción mitocondrial, las células tentativa reparar el problema con un procedimiento llamado la reacción revelada mitocondrial de la proteína. Además de aliviar la disfunción dentro de las mitocondrias, el procedimiento las protege contra la destrucción por los mecanismos del desmontaje de la célula. Los investigadores encontraron pruebas que algunas mitocondrias del mutante pueden activar esta reacción, que hace la célula tolerar su presencia y permite que el mtDNA del mutante prolifere.

“Éstos son ambos casos donde los genomas mitocondriales del mutante explotan las defensas celulares para sus los propio intereses “egoístas los”,” dijeron a Patel.

Source:

Vanderbilt University