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Pinpoints do estudo como as anomalias imunes na retina podem conduzir à degeneração macular

Em um estudo publicado esta semana nas continuações da Academia Nacional das Ciências, uma universidade de pinpoints da equipa de investigação de Wisconsin-Madison como as anomalias imunes abaixo da retina conduzem à degeneração macular, uma condição comum que cause frequentemente a cegueira.

Aparna Lakkaraju, um professor adjunto da oftalmologia e de ciências visuais, centrado sobre dois mecanismos protectores que são comprometidos durante o início gradual da degeneração macular, que degrada e pode destruir a visão central necessário para ler e reconhecer as faces.

Nos testes em um modelo do rato da degeneração macular, as drogas que estão já no mercado impediram dano às pilhas que sustentam as pilhas sensíveis à luz nos olhos.

“Estes estudos levantam a possibilidade de tratamentos que poderiam retardar ou impedir a degeneração macular,” dizem Lakkaraju.

A degeneração Macular destrói a visão central em aproximadamente 2 milhão americanos, principalmente entre as pessoas idosas, e é pela maior parte untreatable.

Embora a degeneração macular eventualmente danifique ou mate as hastes e os cones sensíveis à luz, Lakkaraju explica que começa com ferimento ao epitélio retina do pigmento (RPE). O RPE, uma única camada de pilhas abaixo das hastes e os cones na parte traseira do olho, executam muitas funções essenciais para a visão saudável. O dano começa com um distúrbio das proteínas imunes chamadas complementa, que matam normalmente a doença-causa de organismos por furos da perfuração em suas membranas de pilha.

“As pilhas dedetecção na retina são totalmente dependentes do RPE para a sobrevivência,” diz Lakkaraju, “mas as pilhas de RPE não são substituídos com o tempo. Assim nós pedimos, “o que somos os mecanismos protectores inatos que mantêm o RPE saudável, e como vamos awry na degeneração macular? “”

Em um estudo executado com os colegas Li Xuan bronzeado e Kimberly Toops, Lakkaraju centrou-se sobre dois mecanismos protectores: a proteína CD59, que regula a actividade de complemento quando anexada à parte externa de pilhas de RPE; e lisosomas, estruturas esféricas que obstruem os poros criados pelo ataque do complemento (a equipe de um Lakkaraju da função de que detectada primeiramente no RPE).

Junto, oferecem uma defesa detalhada, Lakkaraju diz.

“CD59 impede o passo final do ataque que forma o poro,” Lakkaraju diz. “Uma vez que um poro forma, a pilha pode mover um lisosoma para fechá-lo.”

Se o ataque do complemento não é derrotado, a abertura na membrana de pilha de RPE permite a entrada dos íons do cálcio, que acendem uma inflamação a longo prazo, de baixo grau que iniba ambos os mecanismos protectores, criando um ciclo vicioso da destruição.

A inflamação no RPE danifica as mitocôndria, as estruturas que energia do processo dentro de todas as pilhas. Isto poderia eventualmente conduzir a uma diminuição ou a uma morte das pilhas do fotorreceptor, uma vez que são privados de suas empregadas essenciais. O resultado é a perda de visão central, de alta resolução.

Lakkaraju levou a cabo sua pesquisa nas pilhas de RPE isoladas dos olhos do porco, e nos ratos que faltam uma proteína - uma deficiência que causasse um formulário herdado da degeneração macular chamou a doença de Stargardt.

Crucial, seu estudo identificou uma enzima que fosse activada pelo colesterol adicional no RPE, que neutraliza ambos os mecanismos protectores, e encontrou que as drogas usadas para tratar a depressão neutralizaram essa enzima e restaurou a protecção - e a saúde de pilhas de RPE - no modelo do rato.

Os estudos epidemiológicos por Ronald e por Barbara Klein, também no departamento de UW-Madison da oftalmologia e de ciências visuais na Faculdade de Medicina de UW e na saúde pública, ligaram o uso a longo prazo de algumas das mesmas drogas com uma susceptibilidade diminuída à degeneração macular.

As drogas que ajudaram protecções da restauração no RPE foram escolhidas para que sua capacidade remova o colesterol adicional ou iniba o aSMase, uma enzima envolvida no processo tóxico, Lakkaraju diz.

“Há diversas drogas aprovados pelo FDA que inibem o aSMase. Nós encontramos que o desipramine do antidepressivo, administrado aos ratos em sua água potável, a CD59 restaurado na superfície da pilha, à espécie reactiva diminuída do oxigênio, e à fragmentação mitocondrial impedida.

“Meu laboratório está interessado nas fases as mais adiantadas da degeneração macular, porque nós não podemos inverter a perda de RPE e de fotorreceptores,” Lakkaraju diz. Uma solicitude de patente para a ideia de impedir a degeneração macular obstruindo o aSMase foi arquivada pela fundação de pesquisa dos alunos de Wisconsin.

Dado o aumento provável na degeneração macular entre uma população de envelhecimento, e a falta actual das alternativas, “nós esperamos que uma companhia farmacéutica licenciará este processo e para começar o pré-clínico e os ensaios clínicos necessários,” Lakkaraju diz. “Os dados epidemiológicos estão lá, e agora nós temos dados razoavelmente de forma convincente do rato. Os perfis de segurança destas drogas foram documentados por décadas. Não há certamente nenhuma garantia do sucesso, mas nós precisamos uma maneira de impedir a degeneração macular. Eu sou realístico, mas esperançoso, que o melhor conhecimento deste processo da doença poderia ser a chave.”

Source:

University of Wisconsin-Madison