L'étude vérifie la thérapie génique humaine dans le modèle animal du syndrome algique myofascial I

Les chercheurs sont plus près de trouver une meilleure voie de traiter des enfants avec un syndrome algique myofascial appelé I. de trouble métabolique rare. Il est provoqué par un déficit de l'enzyme principale IDUA requise pour décomposer les sucres complexes en cellules. Le syndrome algique myofascial I mène éventuellement à l'accumulation anormale de saletés et de mort cellulaire de sucre. Les deux demandes de règlement principales sont greffe de moelle osseuse et traitement intraveineux de remontage d'enzymes ; cependant, soyez seulement marginalement efficace ou cliniquement peu pratique, particulièrement quand la maladie entre dans le système nerveux central (CNS).

Dans un programme préclinique actuel utilisant la thérapie génique pour aider des cellules à remettre les niveaux normaux d'IDUA, les chercheurs de l'École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie ont montré cette exposition à la protéine humaine d'IDUA tôt pendant la durée d'une tolérance immunitaire accrue modèle de canine du syndrome algique myofascial I au gène étranger. Normalement les crabots obtiennent une réaction immunitaire intense à la protéine humaine d'IDUA, la rendant difficile à vérifier si la thérapie génique est efficace. L'équipe publiée leurs découvertes ce mois dans la génétique moléculaire et le métabolisme.

Chez les crabots qui ont été exposés à la protéine humaine d'IDUA tôt dans la durée, la thérapie génique pourrait être vérifiée sans interférence d'une réaction immunitaire. Quand le gène a été livré au cerveau chez ces crabots immunisé-tolérants, les chercheurs ont observé l'expression répandue de l'enzyme et de la définition des lésions cérébrales qui se produisent type dans des patients du syndrome algique myofascial I.

« Notre approche peut vérifier des thérapies géniques humaines neuves dans des modèles animaux appropriés et peut également avoir des applications cliniques pour la prévention des réactions immunitaires au gène et des traitements de remontage de protéine, » a dit le premier chrétien Hinderer, PhD, un chercheur supérieur d'auteur de recherches travaillant pour compléter son degré médical dans le programme DM-PhD chez Penn. Hinderer, auteur James supérieur M. Wilson, DM, PhD, un professeur de médecine et une pédiatrie et directeur repère Haskin, PhD, VMD de Penn d'orphelin de la maladie de centre, et de Penn de co-auteur, a travaillé avec les chiens de Plott, dans lesquels le syndrome algique myofascial I se produit naturellement. Ces crabots ont été initialement employés pour développer Aldurazyme, une substance utilisée dans le traitement de remontage d'enzymes qui décompose les éclats de protéine laissés en cellules.

Le syndrome algique myofascial I fait partie d'une famille d'environ 50 troubles hérités rares marqués par des défectuosités dans les lysosomes, compartiments dans des cellules remplies des enzymes pour assimiler de grandes molécules. Si une de ces enzymes est mutée, les molécules qui seraient normalement dégradées par le lysosome s'accumulent dans la cellule et leurs éclats ne sont pas réutilisées. Plusieurs des différents troubles de syndrome algique myofascial partagent des sympt40mes, tels que la visibilité et les problèmes d'audition, les hernies, et les problèmes cardiaques. Les groupes patients estiment qu'aux Etats-Unis 1 dans 25.000 naissances aura comme conséquence une certaine forme de syndrome algique myofascial. L'espérance de vie varie de manière significative pour des gens avec le syndrome algique myofascial I, mais les personnes avec la forme la plus sévère vivent rarement plus de 10 ans.

Les crabots du syndrome algique myofascial I ont les CNS assimilées, le coeur, et les caractéristiques de cerveau comme êtres humains avec le syndrome algique myofascial I. Le modèle de crabot est meilleur que des modèles de souris pour livrer le gène d'IDUA au cerveau parce que le cerveau canin est plus proche dans la taille des êtres humains et récapitule mieux la maladie humaine.

Les modèles animaux qui imitent attentivement la maladie humaine sont essentiels pour le bilan préclinique de la thérapeutique de gène et de protéine. Cependant, ces études peuvent être compliquées par des réactions immunitaires exagérées contre les gènes humains. En cet article, l'équipe a expliqué que des crabots avec un déficit génétique d'IDUA ont été rendus immunologiquement tolérants à IDUA humain par l'exposition tôt à l'enzyme.

L'équipe avait l'habitude un vecteur viral (AAV) adeno-associé pour présenter l'être humain normal IDUA aux cellules glial et neuronales du cerveau et de la moelle épinière chez les crabots. Leur objectif était de traiter les manifestations de CNS du syndrome algique myofascial I à la source. Après qu'une injection unique du vecteur AAV9 exprimant une séquence du gène humaine d'IDUA dans le liquide spinal, elles ait vu l'expression d'enzymes dépasser les niveaux normaux en liquide spinal, et l'inversion complète des lésions cérébrales caractéristiques du syndrome algique myofascial I.

Ces études peuvent aider à aviser la planification et le modèle des essais premier-dans-humains. REGENXBIO Inc., qui a exclusivement qualifié certaines technologies liées AAV principales de Penn, est impliqué dans des études de planification pour vérifier des demandes de règlement pour le syndrome algique myofascial I.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine