Lo studio verifica la terapia genica umana nel modello dell'animale dei MP I

I ricercatori sono più vicino a trovare un migliore modo curare i bambini con un disordine metabolico raro chiamato i MP I. È causato da una carenza dell'enzima chiave IDUA stato necessario per ripartire gli zuccheri complessi in celle. I MP I finalmente piombo alla capitalizzazione anormale della morte dei detriti e delle cellule dello zucchero. I due trattamenti principali sono trapianto del midollo osseo e terapia endovenosa della sostituzione degli enzimi; tuttavia, sia sia soltanto marginalmente efficace o clinicamente poco pratico, particolarmente quando la malattia entra nel sistema nervoso centrale (CNS).

In un programma preclinico in corso facendo uso di terapia genica per aiutare le celle a riparare i livelli normali di IDUA, i ricercatori dalla scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania hanno indicato quell'esposizione alla proteina umana di IDUA presto nella durata di una tolleranza immunitaria aumentata di modello del canino dei MP I al gene estraneo. I cani suscitano normalmente una forte risposta immunitaria alla proteina umana di IDUA, rendente la difficile provare se la terapia genica è efficace. Il gruppo ha pubblicato i loro risultati questo mese nella genetica molecolare e nel metabolismo.

Nei cani che sono stati esposti alla proteina umana di IDUA presto nella vita, la terapia genica potrebbe essere provata senza interferenza da una risposta immunitaria. Quando il gene è stato consegnato al cervello in questi cani immune-tolleranti, i ricercatori hanno osservato l'espressione diffusa dell'enzima e della risoluzione delle lesioni di cervello che si presentano tipicamente nei pazienti dei MP I.

“Il nostro approccio può verificare le nuove terapie geniche umane nei modelli animali pertinenti e può anche avere domande cliniche di prevenzione delle risposte immunitarie al gene e terapie della sostituzione della proteina,„ ha detto il primo cristiano Hinderer, il PhD, un ricercatore senior dell'autore della ricerca che lavora per completare il suo grado medico nel programma di MD-PhD a Penn. Hinderer, autore James senior M. Wilson, MD, PhD, un professore di medicina e della pediatria e Direttore segno Haskin, PhD, VMD di Penn dell'orfano di malattia del co-author del centro e di Penn, ha funzionato con i segugi di Plott, cui nei MP I si presenta naturalmente. Questi cani originalmente sono stati usati per sviluppare Aldurazyme, una sostanza utilizzata nella terapia della sostituzione degli enzimi che suddivide i frammenti della proteina lasciati in celle.

I MP I fa parte di una famiglia di circa 50 disordini ereditati rari tracciati dai difetti nei lisosomi, compartimenti all'interno delle celle riempite di enzimi per digerire le grandi molecole. Se uno di questi enzimi è mutato, le molecole che sarebbero degradate normalmente dal lisosoma si accumulano all'interno della cella e dei loro frammenti non sono riciclate. Molti di diversi disordini dei MP dividono i sintomi, quali i problemi di audizione e della visione, le ernie ed i problemi del cuore. I gruppi pazienti stimano che negli Stati Uniti 1 in 25.000 nascite provochi certo modulo dei MP. La speranza di vita varia significativamente per la gente con i MP I, ma le persone con il modulo più severo vivono raramente più di 10 anni.

I cani dei MP I hanno il simili SNC, cuore e funzionalità del cervello come esseri umani con i MP I. Il modello del cane è migliore dei modelli del mouse per la consegna del gene di IDUA al cervello perché il cervello canino è più vicino nella dimensione agli esseri umani e meglio ricapitola la malattia umana.

I modelli animali che imitano molto attentamente la malattia umana sono essenziali per la valutazione preclinica di terapeutica della proteina e del gene. Tuttavia, questi studi possono essere complicati dalle risposte immunitarie esagerate contro i geni umani. In questo documento, il gruppo ha dimostrato che i cani con una carenza genetica di IDUA sono stati resi immunologicamente tolleranti a IDUA umano con l'esposizione iniziale all'enzima.

Il gruppo ha usato un vettore virale (AAV) adeno-associato per presentare l'essere umano normale IDUA alle celle glial e di un neurone del cervello e del midollo spinale in cani. Il loro scopo era di trattare le manifestazioni dello SNC dei MP I alla sorgente. Dopo una singola iniezione del vettore AAV9 che esprime una sequenza umana del gene di IDUA nel liquido spinale, hanno veduto l'espressione degli enzimi superare i livelli normali in liquido spinale e l'inversione completa delle lesioni di cervello caratteristiche dei MP I.

Questi studi possono contribuire ad informare la progettazione e la progettazione delle prove primo in umane. REGENXBIO Inc., che esclusivamente ha conceduto una licenza a determinate tecnologie in relazione con AAV chiave da Penn, è compreso negli studi di progettazione per verificare i trattamenti a MP I.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine