O estudo verifica a terapia genética humana nos PM mim o modelo animal

Os pesquisadores são mais perto de encontrar uma maneira melhor de tratar crianças com uma desordem metabólica rara chamada PM I. É causada por uma deficiência da enzima chave IDUA necessário dividir açúcares complexos nas pilhas. PM que eu conduzo eventualmente à acumulação anormal de restos e de morte celular do açúcar. Os dois tratamentos principais são transplantação da medula e terapia intravenosa da substituição da enzima; contudo, seja somente marginal eficaz ou clìnica pouco prático, especialmente quando a doença incorpora o sistema nervoso central (CNS).

Em um programa pré-clínico em curso usando a terapia genética para ajudar pilhas a restaurar níveis normais de IDUA, os pesquisadores da Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia mostraram a essa exposição à proteína humana de IDUA cedo na vida do PM mim modelo canino tolerância imune aumentada ao gene estrangeiro. Normalmente os cães induzem uma resposta imune forte à proteína humana de IDUA, fazendo a difícil testar se a terapia genética é eficaz. A equipe publicou seus resultados este mês na genética molecular e no metabolismo.

Nos cães que foram expor à proteína humana de IDUA cedo na vida, a terapia genética poderia ser testada sem interferência de uma resposta imune. Quando o gene foi entregado ao cérebro nestes cães imune-tolerantes, os pesquisadores observaram expressão difundida da enzima e da definição das lesões de cérebro que ocorrem tipicamente nos PM mim pacientes.

“Nossa aproximação pode testar terapias genéticas humanas novas em modelos animais relevantes e pode igualmente ter pedidos clínicos para a prevenção de respostas imunes ao gene e terapias da substituição da proteína,” disse o primeiro cristão Hinderer do autor, PhD, um investigador superior da pesquisa que trabalha para terminar seu diploma médico no programa DM-PhD em Penn. Hinderer, autor James superior M. Wilson, DM, PhD, um professor de medicina e de pediatria e director do co-autor Mark Haskin do centro, e do Penn da doença do órfão de Penn, PhD, VMD, trabalhou com cães de Plott, que em PM eu ocorro naturalmente. Estes cães foram usados originalmente para desenvolver Aldurazyme, uma substância usada na terapia da substituição da enzima que divide os fragmentos da proteína deixados nas pilhas.

PM eu sou a parte de uma família de aproximadamente 50 desordens herdadas raras marcadas por defeitos nos lisosomas, compartimentos dentro das pilhas enchidas com as enzimas para digerir grandes moléculas. Se uma destas enzimas é transformado, as moléculas que seriam degradadas normalmente pelo lisosoma acumulam dentro da pilha e de seus fragmentos não estão recicl. Muitas das desordens individuais dos PM compartilham de sintomas, tais como problemas da visão e da audição, hérnias, e problemas do coração. Os grupos pacientes calculam que nos Estados Unidos 1 em 25.000 nascimentos conduzirá a algum formulário dos PM. A esperança de vida varia-me significativamente para povos com PM, mas os indivíduos com o formulário o mais severo vivem raramente mais de 10 anos.

PM eu cães tenho o CNS, o coração, e características similares do cérebro como seres humanos com PM I. O modelo do cão é melhor do que modelos do rato para entregar o gene de IDUA ao cérebro porque o cérebro canino é mais próximo em tamanho aos seres humanos e recapitula melhor a doença humana.

Os modelos animais que imitam pròxima a doença humana são essenciais para a avaliação pré-clínica da terapêutica do gene e da proteína. Contudo, estes estudos podem ser complicados por respostas imunes exagerados contra os genes humanos. Neste papel, a equipe demonstrou que os cães com uma deficiência genética de IDUA estiveram tornados imunològica tolerantes a IDUA humano com a exposição adiantada à enzima.

A equipe usou um vector viral (AAV) adeno-associado para introduzir o ser humano normal IDUA às pilhas glial e neuronal do cérebro e da medula espinal nos cães. Seu alvo era tratar as manifestações do CNS dos PM mim na fonte. Após uma única injecção do vector AAV9 que expressa uma seqüência humana do gene de IDUA no líquido espinal, viram a expressão da enzima exceder níveis normais no líquido espinal, e a reversão completa das lesões de cérebro características dos PM I.

Estes estudos podem ajudar a informar o planeamento e o projecto de experimentações primeiro-em-humanas. REGENXBIO Inc., que licenciou exclusivamente tecnologias AAV-relacionadas de determinada chave de Penn, é envolvido em estudos do planeamento para testar tratamentos para PM I.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine