El estudio verifica terapia génica humana en modelo del animal de las P.M.I

Los investigadores están más cercano a encontrar una mejor manera de tratar a niños con un desorden metabólico raro llamado P.M.I. Es causado por una deficiencia de la enzima dominante IDUA necesaria para analizar los azúcares complejos en células. Las P.M.I llevan eventual a la acumulación anormal de muerte celular de los escombros y del azúcar. Los dos tratamientos principales son trasplante de la médula y terapia intravenosa del repuesto de la enzima; sin embargo, sea solamente marginal efectivo o clínico poco práctico, especialmente cuando la enfermedad incorpora el sistema nervioso central (CNS).

En un programa preclínico en curso usando la terapia génica para ayudar a las células para restablecer niveles normales de IDUA, los investigadores de la Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania han mostrado esa exposición a la proteína humana de IDUA temprano en la vida de una tolerancia inmune creciente modelo del colmillo de las P.M.I al gen no nativo. Los perros sacan normalmente una inmunorespuesta fuerte a la proteína humana de IDUA, haciéndola difícil probar si la terapia génica es efectiva. Las personas publicaron sus conclusión este mes en genética molecular y metabolismo.

En los perros que fueron expuestos a la proteína humana de IDUA temprano en vida, la terapia génica se podría probar sin interferencia de una inmunorespuesta. Cuando el gen fue entregado al cerebro en estos perros inmune-tolerantes, los investigadores observaron la expresión dispersa de la enzima y de la resolución de las lesiones de cerebro que ocurren típicamente en pacientes de las P.M.I.

“Nuestra aproximación puede probar nuevas terapias génicas humanas en modelos animales relevantes y puede también tener usos clínicos para la prevención de inmunorespuestas al gen y las terapias del repuesto de la proteína,” dijo al primer cristiano Hinderer, doctorado, investigador mayor del autor de la investigación que trabajaba para terminar su grado médico en el programa del Doctor en Medicina-Doctorado en Penn. Hinderer, autor James mayor M. Wilson, Doctor en Medicina, doctorado, profesor de medicina y una pediatría y director marca Haskin, doctorado, VMD de Penn del huérfano de la enfermedad del co-autor del centro, y de Penn, trabajó con los perros de Plott, en cuyas P.M.I ocurre naturalmente. Estos perros fueron utilizados originalmente para desarrollar Aldurazyme, una substancia usada en la terapia del repuesto de la enzima que analiza los fragmentos de la proteína dejados en células.

Las P.M.I son parte de una familia de cerca de 50 desordenes heredados raros marcados por defectos en los lisosomas, divisiones dentro de las células llenadas de las enzimas para digerir las moléculas grandes. Si una de estas enzimas es transformada, las moléculas que serían degradadas normalmente por el lisosoma acumulan dentro de la célula y de sus fragmentos no se reciclan. Muchos de los desordenes individuales de las P.M. comparten síntomas, tales como problemas de la visión y de la audiencia, hernias, y problemas del corazón. Los grupos pacientes estiman que en los Estados Unidos 1 en 25.000 nacimientos dará lugar a una cierta forma de P.M. La esperanza de vida varía importante para la gente con P.M.I, pero los individuos con la forma más severa viven raramente más de 10 años.

Los perros de las P.M.I tienen el CNS, el corazón, y características similares del cerebro como seres humanos con P.M.I. El modelo del perro es mejor que los modelos del ratón para entregar el gen de IDUA al cerebro porque el cerebro canino está más cercano de tamaño a los seres humanos y recapitula mejor enfermedad humana.

Los modelos animales que imitan de cerca enfermedad humana son esenciales para la evaluación preclínica de la terapéutica del gen y de la proteína. Sin embargo, estos estudios se pueden complicar por inmunorespuestas exageradas contra los genes humanos. En este papel, las personas demostraron que los perros con una deficiencia genética de IDUA fueron hechos inmunológico tolerantes a IDUA humano con la exposición temprana a la enzima.

Las personas utilizaron un vector viral (AAV) adeno-asociado para presentar al ser humano normal IDUA a las células glial y neuronales del cerebro y de la médula espinal en perros. Su objetivo era tratar las manifestaciones del CNS de P.M.I en la fuente. Después de una única inyección del vector AAV9 que expresaba una serie humana del gen de IDUA en el líquido espinal, vieron la expresión de la enzima el exceder de niveles normales en líquido espinal, y la revocación completa de las lesiones de cerebro características de P.M.I.

Estos estudios pueden ayudar a informar a la formulación de planes y al diseño juicios primero-en-humanas. REGENXBIO Inc., que ha autorizado exclusivamente tecnologías AAV-relacionadas de cierta llave de Penn, está implicado en estudios de la formulación de planes para probar los tratamientos para las P.M.I.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine