Les Toxines botuliniques peuvent entraîner des effets distants en déménageant entre les neurones

Les toxines botuliniques sont parmi les substances les plus mortelles sur Terre, et deux toxines particulières - comprenant le Botox populaire de médicament - ont des utilisations multiples pour traiter beaucoup de conditions neuromusculaires, y compris des lignes de froncement de sourcils, des crampes musculaires de neutralisation et des céphalées migraineuses.

Les toxines botuliniques annulent des signes de nerf aux muscles, produisant la paralysie qui peut durer pendant des mois. Donné sa toxicité extraordinaire, doses sont type mesurées dans les trillionths d'un gramme, et des objectifs sont soigneusement choisis pour amortir seulement les nerfs de moteur désirés.

Quand le Botox et les médicaments botulinum relatifs ont accédé au marché, « l'idée était qu'il est sûr les utiliser, ils restent où ils sont injectés, et vous ne devez pas s'inquiéter de la toxine allant au système nerveux central et entraînant d'effets étranges, » dit Chapman d'Edwin, un chercheur au Howard Hughes Medical Institute et le professeur de la neurologie à l'Université de Wisconsin-Madison.

La préoccupation que cette toxine puissante peut déménager au delà du lieu d'injection a été renforcée en 2009, quand Food and Drug Administration a ajouté une attention importante à l'information de prescription « pour mettre en valeur que la toxine botulinique peut écarter du domaine de l'injection pour produire des symptômes compatibles avec le botulisme, » comprenant « la perte inattendue de force ou de faiblesse musculaire. … Comprenez qu'avaler et difficultés respiratoires peuvent être potentiellement mortels et avoir été là des états des morts liées aux effets de l'écart de la toxine botulinique. »

Supplémentaire, les médecins ont vu des résultats incompréhensibles de demande de règlement, ajoute Ewa Bomba-Warczak, un candidat doctoral en neurologie. « Dans de nombreux cas, après une injection pour un spasme de neutralisation de dystonie cervicale appelée de muscles du cou, il n'y a aucun changement de tonus musculaire mais du relief patient de découvertes et est parfaitement heureux. Ce résultat ne peut pas être expliqué par les effets locaux. »

Dans une étude a publié aujourd'hui (4 août 2016) dans les États de Cellules, le Chapman supérieur d'auteur, le premier Bomba-Warczak auteur et la preuve dégagée actuelle de collègues que la toxine déménage entre les neurones dans un paraboloïde de laboratoire.

L'étude a regardé des neurones de souris dans les puits reliés par les tunnels minuscules qui permettent l'accroissement des axones - les longues fibres que les neurones utilisent pour communiquer.

Dans les tests de deux toxines botuliniques, les chercheurs ont vu des molécules de toxine présenter la cellule injectée, comme attendu.

Une Fois à l'intérieur d'un neurone, la toxine botulinique fend des protéines responsables de la fusion des récipients chimiques, connue sous le nom de vésicules, avec la membrane de plasma. Cet événement de fusion relâche les signes chimiques qui sont à la base de la transmission avec des muscles, et l'incapacité de fixer mène à la paralysie temporaire provoquée par la toxine botulinique.

Utilisant des anticorps pour recenser des éclats des protéines abîmées, le groupe de Chapman a prouvé que les molécules de toxine déménageaient aux cellules nerveuses dans les puits qui n'avaient pas au commencement reçu les molécules nuisibles. « Chaque fois qu'une fraction des actes de toxine localement (sur la première cellule nerveuse qu'elle contacte), une autre fraction agit à une distance, » dit Chapman. « Elle est inconnue à quelle distance ils se déplacent, qui dépend vraisemblablement de la dose de toxine et d'autres facteurs. »

Co-auteur Jason Vevea, un boursier post-doctoral d'UW-Madison, vidéos produits affichant les molécules étiquetées de la toxine botulinique déménageant le long des axones connectant des neurones.

Des Toxines botuliniques ont été décrites la première fois pendant les 1800s, et ont longtemps été un sujet de recherche à UW-Madison. L'AP d'Allergan, qui lance quatre versions de toxine botulinique, a enregistré des ventes globales de Botox de presque $2 milliards en 2015.

En constatant que les molécules de toxine ne restent pas toujours où elles sont injectées, Chapman dit les réponses d'étude du Wisconsin une question de longue date au sujet de mobilité, mais soulève plusieurs plus. « Nous avons vu que ces toxines entrent dans des neurones au lieu d'injection, entraînant la paralysie locale désirée, mais Ewa et Jason ont affiché sans ambiguïté l'existence d'une deuxième voie d'entrée qui prend certaines des molécules de toxine à d'autres neurones. »

La recherche, faite dans un paraboloïde de laboratoire, retire les variables qui ont infesté les études assimilées réalisées chez les animaux, Chapman dit. « Nous avons voulu voir si nous pourrions établir (dans un paraboloïde) un système in vitro qui permet la visualisation directe de ce mouvement putatif, d'une manière dont est simple, facile à interpréter, et sans ambiguïté. Font ils déménagent, ou font ils pas ? »

Chapman s'interroge sur les effets des molécules extraordinairement puissantes de toxine qui se déplacent les réseaux neuronaux. Des effets Locaux ont été jusqu'ici considérés les effets de plante. Mais une partie de ses effets a-t-elle pu être due à la toxine transportée ?

Ces questions pourraient être répondues en concevant génétiquement les bactéries de Clostridium qui préparent la toxine botulinique pour modifier la structure de la toxine, Chapman dit. « Nous pouvons être en mesure pour subir une mutation la partie de la toxine que les attaches à un récepteur là-dessus le neurone ainsi peuvent seulement écrire la voie locale, non cette voie neuve que nous avons décrite. »

Si seulement les effets locaux sujet pour le médicament, les versions de demain de cette molécule antique de toxine peuvent pouvoir alléger des symptômes des rides aux crampes musculaires sévères sans déménager au delà des neurones d'objectif.

« J'ai une difficulté imaginant que n'importe quel médecin va vouloir injecter quelque chose qu'ils savent peuvent déménager au sujet de quand ils ont une option pour utiliser quelque chose qui reste mise, » Chapman dit. « C'est une espérance passionnante, supplantant un médicament $2 milliards avec du médicament plus sûr. »

Source : Université de Wisconsin-Madison

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University of Wisconsin-Madison