As toxinas Botulinum podem causar efeitos remotos movendo-se entre os neurônios

As toxinas botulinum estão entre as substâncias as mais mortais na terra, e duas toxinas específicas - incluindo a droga popular Botox - têm usos múltiplos para tratar muitas circunstâncias neuromusculares, incluindo linhas do olhar severo, espasmos de desabilitação do músculo e dores de cabeça da enxaqueca.

As toxinas botulinum cancelam sinais do nervo aos músculos, criando a paralisia que pode durar por meses. Dado sua toxicidade extraordinária, as doses são medidas tipicamente nos trilhonésimos de um relvado, e os alvos são escolhidos com cuidado silenciar somente os nervos de motor desejados.

Quando Botox e as drogas botulinum relativas incorporaram o mercado, “a ideia era que são seguros de se usar, eles fica o lugar onde são injectados, e você não tem que preocupar-se sobre a toxina que vai ao sistema nervoso central e causando efeitos estranhos,” diz Edwin Chapman, um investigador no Howard Hughes Medical Institute e professor da neurociência na universidade de Wisconsin-Madison.

O interesse que esta toxina poderosa pode se mover além do local da injecção foi reforçado em 2009, quando Food and Drug Administration adicionou um aviso proeminente à informação de prescrição “para destacar que a toxina botulinum pode espalhar da área da injecção para produzir os sintomas consistentes com o botulismo,” incluindo “perda inesperada de força ou de fraqueza de músculo. … Compreenda que as dificuldades de absorção e de respiração podem ser risco de vida e lá para ter sido relatórios das mortes relativas aos efeitos da propagação da toxina botulinum.”

Adicionalmente, os médicos viram resultados de confusão do tratamento, adicionam Ewa Bomba-Warczak, um candidato doutoral na neurociência. “Em muitos casos, depois que uma injecção para um espasmo de desabilitação do pescoço muscles a distonia cervical chamada, não há nenhuma mudança no tom de músculo mas no relevo paciente dos achados e está perfeitamente feliz. Esse resultado não pode ser explicado pelos efeitos locais.”

Em um estudo publicou hoje (4 de agosto de 2016) em relatórios da pilha, em Chapman autor superior, em primeiro Bomba-Warczak autor e na evidência clara actual dos colegas que a toxina se está movendo entre os neurônios em um prato do laboratório.

O estudo olhou os neurônios do rato nos poços conectados pelos canais minúsculos que permitem o crescimento dos axónio - as fibras longas que os neurônios se usam para comunicar.

Nos testes de duas toxinas botulinum, os pesquisadores viram moléculas da toxina incorporar a pilha injetada, como esperado.

Uma vez dentro de um neurônio, a toxina botulinum fende as proteínas responsáveis para a fusão de recipientes químicos, conhecida como as vesículas, com a membrana de plasma. Este evento da fusão libera os sinais químicos que são a base de uma comunicação com os músculos, e a incapacidade fundir conduz à paralisia provisória causada pela toxina botulinum.

Usando anticorpos para identificar fragmentos das proteínas danificadas, o grupo de Chapman mostrou que as moléculas da toxina se estavam movendo para pilhas de nervo nos poços que não tinham recebido inicialmente as moléculas prejudiciais. “Cada vez que uma fracção dos actos da toxina localmente (na primeira pilha que de nervo contacta), uma outra fracção actua em uma distância,” diz Chapman. “É desconhecida como distante viajam, que depende provavelmente da dose da toxina e dos outros factores.”

Co-author Jason Vevea, um companheiro pos-doctoral de UW-Madison, vídeos produzidos que mostram as moléculas etiquetadas da toxina botulinum que movem-se ao longo dos axónio que conectam os neurônios.

As toxinas Botulinum foram descritas primeiramente nos 1800s, e têm sido por muito tempo um assunto da pesquisa em UW-Madison. O PLC de Allergan, que introduz no mercado quatro versões da toxina botulinum, relatou vendas globais de Botox de quase $2 bilhões em 2015.

Encontrando que as moléculas da toxina não ficam sempre o lugar onde são injectadas, Chapman diz as respostas do estudo de Wisconsin uma pergunta de longa data sobre a mobilidade, mas aumenta diversos mais. “Nós vimos que estas toxinas entram nos neurônios no local da injecção, causando a paralisia local desejada, mas Ewa e Jason mostraram inequìvoca a existência de um segundo caminho da entrada que tomasse algumas das moléculas da toxina a outros neurônios.”

A pesquisa, feita em um prato do laboratório, remove as variáveis que flagelaram os estudos similares executados nos animais, Chapman diz. “Nós quisemos ver se nós poderíamos construir in vitro (em um prato) um sistema que permitisse o visualização directo deste movimento putativo, em uma maneira que fosse simples, fácil interpretar, e inequívoco. Fazem movem-se, ou fazem-se eles não?”

Chapman quer saber sobre os efeitos das moléculas extraordinària poderosas da toxina que viajam as redes neurais. Os efeitos locais, foram julgados até aqui os efeitos da sola. Mas podia a parte de seus efeitos ser devido à toxina transportada?

Estas perguntas poderiam ser respondidas genetically projetando as bactérias do clostridium que fazem a toxina botulinum para alterar a estrutura da toxina, Chapman dizem. “Nós podemos estar em uma posição para transformar a parte da toxina que os diplomatas a um receptor no neurônio assim que nela podem somente incorporar o caminho local, não este caminho que novo nós descrevemos.”

Se somente os efeitos locais importam para a medicina, as versões de amanhã desta molécula antiga da toxina podem poder aliviar sintomas dos enrugamentos aos espasmos severos do músculo sem mover-se além dos neurônios do alvo.

“Eu tenho uma dificuldade que imagino que todo o médico está indo querer injectar algo que sabem podem se mover sobre quando têm uma opção para usar algo que fica posto,” Chapman dizem. “É uma perspectiva emocionante, substituindo uma droga $2 bilhões com uma droga mais segura.”

Source:

University of Wisconsin-Madison