Les scientifiques recensent le mécanisme potentiel qui prépare le terrain pour la demande de règlement améliorée des infections fongiques

En recensant les composés neufs qui bloquent sélecteur la respiration mitochondriale dans les champignons pathogènes, les scientifiques de Whitehead Institute ont recensé un mécanisme antimycosique potentiel qui pourrait activer la thérapie combiné avec le fluconazole, une de demandes de règlement le plus couramment prescrites d'aujourd'hui d'infection fongique. L'approche a pu également éviter le développement de la résistance au médicament.

« Notre recherche ajoute le grammage à l'idée que les médicaments antimycosiques efficaces peuvent viser même ces protéines mitochondriales qui sont hautement économisées chez l'homme et des champignons, et que ceci pourrait être une voie d'effectuer à un spectre grand la thérapie combiné antimycosique qui serait moins susceptible de la résistance, » dit Benjamin Vincent, un ancien étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de Susan Lindquist de membre de bouton blanc qui est maintenant un scientifique à la thérapeutique de Yumanity.

Les champignons entraînent les érythèmes fessier gênants, le muguet oral, le pied d'athlète, et les infections vaginales à champignons, mais ils sont également responsables des infections potentiellement mortelles dans l'immunodéprimé, y compris des patients recevant des greffes, des gens avec le HIV/SIDA, des malades du cancer, et les personnes âgées. Les infections fongiques invasives sévères ont un taux de mortalité de 30-50% et entraînent 1,5 millions de morts environ mondiales annuellement.

Les médecins comptent sur trois classes de médicaments principales--les azoles (par exemple, fluconazole), les echinocandins, et amphotéricine--pour traiter ces infections sévères, mais souvent avec la réussite limitée. Beaucoup de tensions de levure pathogène, telles que le Candida albicans (albicans de C.) peuvent développer la résistance à ces médicaments. Bien que la combinaison des traitements est une méthode efficace pour combattre la résistance au médicament dans les bactéries, les médicaments antimycosiques exécutent souvent mauvais quand en association en raison utilisé de leur pharmacologie complexe et mécanismes antimycosiques antagoniques. Une fois utilisés individuellement, les médicaments antimycosiques actuels peuvent avoir des toxicités significatives qui sont nettement améliorées quand les médicaments sont employés en association.

Les « sociétés pharmaceutiques abandonnent le développement des antifungals, » dit Lindquist, qui est également un chercheur de Howard Hughes Medical Institute et un professeur de biologie au MIT. Les « champignons sont beaucoup plus assimilés à nous que des bactéries, ainsi il est difficile de trouver les agents qui attaquent eux mais pas nous. »

Pour recenser les antifungals potentiels neufs qui pourraient être combinés avec le fluconazole, une équipe de bouton blanc et des scientifiques de MIT a examiné 300.000 composés, sélectant un avec le potentiel le plus apparent--Inz-1--pour davantage d'étude. Leur travail est décrit cette semaine en ligne dans la biologie de produit chimique de cellules de tourillon.

Inz-1 empêche l'accroissement des albicans de C. dans les medias manquant du glucose mais nuit seulement partiellement l'accroissement quand le glucose est présent, indiquant qu'Inz-1 nuit le fonctionnement mitochondrial. En effet, les chercheurs ont déterminé qu'Inz-1 vise la protéine du cytochrome B exigée pour la production mitochondriale de l'ATP. Les auteurs ont alors travaillé avec le pharmacien synthétique Jean-Baptiste Langlois dans le laboratoire de Stephen Buchwald au département de chimie de MIT itérativement pour synthétiser et vérifier des analogues d'Inz-1 pour améliorer ses propriétés. Ce travail a mené à Inz-5, qui a montré le pouvoir et la sélectivité spectaculairement améliorés pour le cytochrome fongique B. Bien que le cytochrome B soit hautement économisé en travers des êtres humains et de beaucoup de champignons pathogènes, y compris des neoformans de cryptococcus, le fumigatus d'aspergillus, et l'oryzae de rhizopus, Inz-5 exploite les différences importantes dans la séquence des acides aminés de la protéine qui activent la sélectivité pour des champignons.

Puisque le composé est métabolisé trop rapidement pour l'étude chez les souris, l'équipe a imité ses effets en assommant le cytochrome B dans des albicans de C. et en infectant des souris avec ce mutant tendez. De façon générale, la tension de coup de grâce du cytochrome B est beaucoup moins virulente, et les souris infectées avec elle survivent beaucoup plus longtemps que ceux avec la tension de type sauvage. Curieusement, la levure de mutant semble entraîner plus d'infections dans le cerveau et le système nerveux central que les albicans inchangés de C. La demande de règlement avec le fluconazole libère effectivement l'infection provoquée par ce mutant, indiquant que le traitement antimycosique de combinaison pourrait être hautement efficace quand un des agents vise la respiration mitochondriale.

Non seulement heurtant le cytochrome B désactive la virulence des albicans de C., mais le fonctionnement mitochondrial modifié du champignon signifie que la levure ne peut pas s'adapter aux conditions élément-déshéritées actuelles dans l'hôte, en particulier des macrophages d'intérieur. Au lieu de poinçonner sa sortie d'un macrophage qui l'a engloutie, la levure reste enfermée et détruit son combat contre le système immunitaire.

Bien que la promesse thérapeutique d'Inz-1 soit limitée par sa stabilité faible chez les animaux, le composé montre que les processus cellulaires économisés peuvent être les objectifs viables pour la thérapeutique antimycosique sélectrice et pourraient fournir des objectifs pour le traitement antimycosique de combinaison efficace.

Source:

Whitehead Institute for Biomedical Research