Gli scienziati identificano il meccanismo potenziale che apre la strada per il trattamento migliore delle micosi

Identificando i nuovi composti che bloccano selettivamente la respirazione mitocondriale in funghi patogeni, gli scienziati di Whitehead Institute hanno identificato un meccanismo antifungoso potenziale che potrebbe permettere alla terapia di combinazione con fluconazole, uno di odierni trattamenti il più comunemente prescritti di micosi. L'approccio ha potuto anche impedire lo sviluppo di farmacoresistenza.

“La nostra ricerca aggiunge il peso all'idea che le efficaci droghe antifungose possono mirare anche a quelle proteine mitocondriali che altamente sono conservate in esseri umani ed in funghi e che questo potrebbe essere un modo rendere ad un vasto spettro la terapia antifungosa di combinazione che sarebbe meno suscettibile della resistenza,„ dice Benjamin Vincent, un ex dottorando nel laboratorio di Susan Lindquist del membro di Whitehead che ora è uno scienziato a terapeutica di Yumanity.

I funghi causano le intertrigini ingombranti, il tordo orale, il piede dell'atleta e le infezioni di lievito vaginale, ma sono egualmente responsabili delle infezioni pericolose nel immunocompromised in, compreso i pazienti che ricevono i trapianti, la gente con il HIV/AIDS, i malati di cancro e gli anziani. Le micosi dilaganti severe hanno un tasso di mortalità di 30-50% e causano le 1,5 milione morti stimate universalmente annualmente.

Medici contano su tre classi principali della droga--gli azoli (per esempio, fluconazole), i echinocandins ed anfotericina--per trattare queste infezioni severe, ma spesso con successo limitato. Molti sforzi di lievito patogeno, quali i albicans del candida (albicans del C.) possono sviluppare la resistenza a queste droghe. Sebbene combinare le terapie sia un metodo potente per combattere la farmacoresistenza in batteri, le droghe antifungose eseguono spesso male quando in associazione usato dovuto la loro farmacologia complessa e meccanismi antifungosi antagonistici. Una volta usate determinato, le droghe antifungose correnti possono avere tossicità significative che contrassegnato sono migliorate quando le droghe sono usate in associazione.

“Le ditte farmaceutiche stanno abbandonando lo sviluppo dei antifungals,„ dice Lindquist, che è egualmente un ricercatore di Howard Hughes Medical Institute e un professore di biologia al MIT. “I funghi sono molto più simili a noi che i batteri, in modo da è agenti difficili da trovare che ci attaccano loro ma non.„

Per identificare i nuovi antifungals potenziali che potrebbero combinarsi con fluconazole, un gruppo di Whitehead e gli scienziati del MIT ha schermato 300.000 composti, selezionanti uno con il potenziale più evidente--Inz-1--per ulteriore studio. Il loro lavoro è descritto online questa settimana nella biologia del prodotto chimico delle cellule del giornale.

Inz-1 inibisce la crescita dei albicans del C. nei media che mancano del glucosio ma soltanto parzialmente altera la crescita quando il glucosio è presente, indicante che Inz-1 interferisce con la funzione mitocondriale. Effettivamente, i ricercatori hanno determinato che Inz-1 mira alla proteina del citocromo B richiesta per produzione mitocondriale del trifosfato di adenosina. Gli autori poi hanno lavorato con il chimico sintetico Jean-Baptiste Langlois nel laboratorio di Stephen Buchwald nel dipartimento del MIT di chimica per sintetizzare e verificare iteratamente gli analoghi di Inz-1 per migliorare i sui beni. Questo lavoro piombo a Inz-5, che ha esibito la potenza e la selettività drammaticamente migliori per il citocromo fungoso B. Sebbene il citocromo B altamente sia conservato attraverso gli esseri umani e molti funghi patogeni, compreso i neoformans del criptococco, il fumigatus di aspergillus e l'oryzae del rhizopus, Inz-5 sfrutta le differenze importanti nella sequenza aminoacidica della proteina che permettono alla selettività per i funghi.

Poiché il composto è metabolizzato troppo rapido per lo studio in mouse, il gruppo ha imitato i sui effetti tramortendo il citocromo B nei albicans del C. ed infettando i mouse con questo sforzo mutante. In generale, lo sforzo di espulsione del citocromo B è molto meno virulento ed i mouse infettati con sopravvivono a molto lungamente di quelli con lo sforzo selvaggio tipo. Stranamente, il lievito mutante sembra causare più infezioni nel cervello e nel sistema nervoso centrale che i albicans invariati del C. Il trattamento con fluconazole efficacemente annulla l'infezione causata da questo mutante, indicando che la terapia antifungosa di combinazione potrebbe essere altamente efficace quando uno degli agenti mira alla respirazione mitocondriale.

Non solo colpendo il citocromo B rende non valida la virulenza dei albicans del C., ma la funzione mitocondriale alterata del fungo significa che il lievito non può adattarsi alle circostanze sostanza-sfavorite presenti all'interno del host, specialmente macrofagi dell'interno. Invece di perforazione della sua uscita da un macrofago che la ha inghiottita, il lievito rimane intrappolato e perde la sua lotta contro il sistema immunitario.

Sebbene la promessa terapeutica di Inz-1 sia limitata dalla sua stabilità difficile in animali, il composto prova che i trattamenti cellulari conservati possono essere obiettivi possibili per terapeutica antifungosa selettiva e potrebbero fornire gli obiettivi per la terapia antifungosa di efficace combinazione.

Source:

Whitehead Institute for Biomedical Research