Os cientistas identificam o mecanismo potencial que pavimenta a maneira para o tratamento melhorado de infecções fungosas

Identificando os compostos novos que obstruem selectivamente a respiração mitocondrial em fungos patogénicos, os cientistas do Whitehead Institute identificaram um mecanismo antifungoso potencial que poderia permitir a terapia da combinação com fluconazole, um de tratamentos o mais geralmente prescritos de hoje da infecção fungosa. A aproximação podia igualmente impedir a revelação da resistência de droga.

“Nossa pesquisa adiciona o peso à ideia que as drogas antifungosas eficazes podem visar mesmo aquelas proteínas mitocondriais que são conservadas altamente nos seres humanos e nos fungos, e que esta poderia ser uma maneira de fazer a um espectro largo a terapia antifungosa da combinação que seria menos suscetível à resistência,” diz Benjamin Vincent, um aluno diplomado anterior no laboratório de Susan Lindquist do membro de Whitehead que é agora um cientista na terapêutica de Yumanity.

Os fungos causam pruridos de tecido incómodos, a endomicose oral, o pé de atleta, e as infecções de fermento vaginal, mas são igualmente responsáveis para infecções risco de vida no immunocompromised, incluindo os pacientes que recebem transplantações, os povos com HIV/AIDS, as pacientes que sofre de cancro, e as pessoas idosas. As infecções fungosas invasoras severas têm uma taxa de mortalidade de 30-50% e causam 1,5 milhão mortes calculadas no mundo inteiro anualmente.

Os doutores confiam em três classes principais da droga--os azoles (por exemplo, fluconazole), os echinocandins, e amphotericin--para tratar estas infecções severas, mas frequentemente com o sucesso limitado. Muitas tensões do fermento patogénico, tais como albicans da candida (albicans do C.) podem desenvolver a resistência a estas drogas. Embora combinar terapias é um método poderoso para combater a resistência de droga nas bactérias, as drogas antifungosas executam frequentemente deficientemente quando usadas na combinação devido a seus farmacologia complexa e mecanismos antifungosos antagónicos. Quando usadas individualmente, as drogas antifungosas actuais podem ter as toxicidades significativas que são aumentadas marcada quando as drogas são usadas na combinação.

As “companhias farmacéuticas estão abandonando a revelação dos antifungals,” diz Lindquist, que é igualmente um investigador do Howard Hughes Medical Institute e um professor da biologia no MIT. Os “fungos são muito mais similares a nós do que as bactérias, assim que é os agentes dificeis de encontrar que nos atacam as mas não.”

Para identificar os antifungals potenciais novos que poderiam ser combinados com o fluconazole, uma equipe de Whitehead e os cientistas do MIT seleccionou 300.000 compostos, selecionando um com o potencial o mais aparente--Inz-1--para o estudo mais adicional. Seu trabalho é descrito em linha esta semana na biologia do produto químico da pilha do jornal.

Inz-1 inibe o crescimento de albicans do C. nos media que faltam a glicose mas somente danifica parcialmente o crescimento quando a glicose esta presente, indicando que Inz-1 interfere com a função mitocondrial. Certamente, os pesquisadores determinaram que Inz-1 visa a proteína do citocromo B exigida para a produção mitocondrial de ATP. Os autores trabalharam então com químico sintético Jean-Baptiste Langlois no laboratório de Stephen Buchwald no departamento do MIT de química para sintetizar e testar iterativa analogs de Inz-1 para melhorar suas propriedades. Este trabalho conduziu a Inz-5, que exibiu a potência e a selectividade dramàtica melhoradas para o citocromo fungoso B. Embora o citocromo B seja conservado altamente através dos seres humanos e de muitos fungos patogénicos, incluindo neoformans do Cryptococcus, fumigatus do aspergilo, e oryzae do Rhizopus, Inz-5 explora as diferenças importantes na seqüência de ácido aminado da proteína que permitem a selectividade para fungos.

Porque o composto é metabolizado demasiado ràpida para o estudo nos ratos, a equipe imitou seus efeitos batendo para fora o citocromo B em albicans do C. e contaminando ratos com este mutante estique. Total, a tensão do nocaute do citocromo B é muito menos virulento, e os ratos contaminados com ela sobrevivem muito mais por muito tempo do que aquelas com o selvagem-tipo tensão. Curiosa, o fermento do mutante parece causar mais infecções no cérebro e no sistema nervoso central do que albicans inalterados do C. O tratamento com fluconazole cancela eficazmente a infecção causada por este mutante, indicando que a terapia antifungosa da combinação poderia ser altamente eficaz quando um dos agentes visa a respiração mitocondrial.

Não somente batendo o citocromo B desabilita a virulência dos albicans do C., mas a função mitocondrial alterada do fungo significa que o fermento é incapaz de se adaptar às circunstâncias nutriente-destituídas actuais dentro do anfitrião, particularmente macrófagos do interior. Em vez de perfurar sua maneira fora de um macrófago que a trague, o fermento permanece prendido e perde sua luta contra o sistema imunitário.

Embora a promessa terapêutica de Inz-1 seja limitada por sua estabilidade deficiente nos animais, o composto mostra que os processos celulares conservados podem ser alvos viáveis para a terapêutica antifungosa selectiva e poderiam fornecer alvos para a terapia antifungosa da combinação eficaz.

Source:

Whitehead Institute for Biomedical Research