Los científicos determinan el mecanismo potencial que pavimenta la manera para el tratamiento perfeccionado de infecciones por hongos

Determinando las nuevas composiciones que ciegan selectivamente la respiración mitocondrial en hongos patógenos, los científicos del Whitehead Institute han determinado un mecanismo antihongos potencial que podría habilitar terapia de la combinación con el fluconazole, uno de tratamientos lo más común posible prescritos de hoy de la infección por hongos. La aproximación podía también prevenir el revelado de la resistencia a los medicamentos.

“Nuestra investigación agrega el peso a la idea que las drogas antihongos efectivas pueden apuntar incluso esas proteínas mitocondriales que se conserven altamente en seres humanos y hongos, y que esto podría ser una manera de hacer un espectro amplio la terapia antihongos de la combinación que sería menos susceptible a la resistencia,” dice a Benjamin Vincent, estudiante de tercer ciclo anterior en el laboratorio de Susan Lindquist de la pieza de Whitehead que ahora es científico en la terapéutica de Yumanity.

Los hongos causan erupciones de pañal molestas, el tordo oral, el pie de atleta, y candidiasis vaginales, pero son también responsables de infecciones peligrosas para la vida en haber immunocompromised, incluyendo los pacientes que reciben trasplantes, la gente con HIV/AIDS, los enfermos de cáncer, y los ancianos. Las infecciones por hongos invasores severas tienen una tasa de mortalidad de 30-50% y causan 1,5 millones de muertes estimadas por todo el mundo anualmente.

Los doctores confían en tres clases principales de la droga--los azoles (e.g., fluconazole), los echinocandins, y anfotericina--para tratar estas infecciones severas, pero a menudo con éxito limitado. Muchas deformaciones de la levadura patógena, tales como albicans de la candida (albicans de la C.) pueden desarrollar resistencia a estas drogas. Aunque combinar terapias sea un método potente para combate resistencia a los medicamentos en bacterias, las drogas antihongos se realizan a menudo mal cuando están utilizadas en la combinación debido a su farmacología compleja y mecanismos antihongos antagónicos. Cuando están utilizadas individualmente, las drogas antihongos actuales pueden tener toxicidades importantes que se aumenten marcado cuando las drogas se utilizan en la combinación.

Las “compañías farmacéuticas están abandonando el revelado de antifungals,” dice a Lindquist, que es también investigador del Howard Hughes Medical Institute y profesor de la biología en el MIT. Los “hongos son mucho más similares a nosotros que bacterias, así que es duro encontrar los agentes que atacan los pero no nos.”

Para determinar los nuevos antifungals potenciales que se podrían combinar con el fluconazole, personas de Whitehead y los científicos del MIT revisó 300.000 composiciones, seleccionando uno con el potencial más evidente--Inz-1--para el estudio adicional. Su trabajo se describe en línea esta semana en la biología de la substancia química de la célula del gorrón.

Inz-1 inhibe el incremento de los albicans de la C. en los ambientes que faltan la glucosa pero empeora solamente parcialmente el incremento cuando la glucosa está presente, indicando que Inz-1 interfiere con la función mitocondrial. De hecho, los investigadores determinaron que Inz-1 apunta la proteína del citocromo B requerida para la producción mitocondrial de ATP. Los autores entonces trabajaron con el químico sintetizado Jean-Baptiste Langlois en el laboratorio de Stephen Buchwald en el departamento del MIT de la química para sintetizar y para probar iterativo análogos de Inz-1 para perfeccionar sus propiedades. Este trabajo llevó a Inz-5, que exhibió potencia y la selectividad dramáticamente perfeccionadas para el citocromo fungicida B. Aunque el citocromo B se conserve altamente a través de seres humanos y de muchos hongos patógenos, incluyendo neoformans del criptococo, fumigatus del aspergillus, y Oryzae del Rhizopus, Inz-5 explota las diferencias importantes en la serie de aminoácido de la proteína que habilitan la selectividad para los hongos.

Porque la composición se metaboliza demasiado rápidamente para el estudio en ratones, las personas imitaron sus efectos eliminando el citocromo B en albicans de la C. e infectando ratones con este mutante esfuércese. Total, la deformación del golpe de gracia del citocromo B es mucho menos virulenta, y los ratones infectados con ella sobreviven mucho más de largo que ésos con el salvaje-tipo deformación. Curiosamente, la levadura del mutante parece causar más infecciones en el cerebro y el sistema nervioso central que albicans inalterados de la C. El tratamiento con el fluconazole autoriza efectivo la infección causada por este mutante, indicando que la terapia antihongos de la combinación podría ser altamente efectiva cuando uno de los agentes apunta la respiración mitocondrial.

No sólo pegando el citocromo B incapacita la virulencia de los albicans de la C., pero la función mitocondrial alterada del hongo significa que la levadura no puede adaptarse a las condiciones alimento-privadas presentes dentro del ordenador principal, determinado los macrófagos del interior. En vez de perforar su salida de un macrófago que la ha engullido, la levadura sigue atrapada y pierde su combate contra el sistema inmune.

Aunque la promesa terapéutica de Inz-1 sea limitada por su estabilidad pobre en animales, la composición prueba que los procesos celulares conservados pueden ser objetivos viables para la terapéutica antihongos selectiva y podrían ofrecer los objetivos para la terapia antihongos de la combinación efectiva.

Source:

Whitehead Institute for Biomedical Research