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Les chercheurs découvrent un cancer du sein de voie que les tumeurs résistent au médicament indispensable

Une équipe des chercheurs occidentaux de cancer d'École de Médecine d'université de réserve de cas a découvert une voie que certaines tumeurs résistent au médicament indispensable.

Dans l'étude publiée dans Oncotarget, les chercheurs ont étudié des biopsies de tumeur rassemblées des patients de cancer du sein avant et après la demande de règlement avec aller-au trastuzumab de traitement du cancer du sein (également connu sous le nom de Herceptin). Certaines des tumeurs étaient traitables avec le trastuzumab, et d'autres n'étaient pas. En comparant des gènes activés dans les tumeurs sensibles à ceux dans des tumeurs nonsensibles, les chercheurs ont découvert plusieurs gènes qui peuvent aider des tumeurs à éluder le médicament. Des tumeurs précédemment résistantes au trastuzumab resensitized quand les chercheurs ont bloqué un des gènes, S100P appelé.

L'étude mise à zéro dedans sur des petits morceaux de matériel génétique ARNm appelés et de lincRNAs. Ces éclats minuscules sont produits de l'ADN à l'intérieur des cellules normales mais devenus dysregulated dans les tumeurs. L'équipe de recherche a au commencement recensé 1.542 ARNm et 371 lincRNAs qui étaient différents entre les cellules de tumeurs sensibles au trastuzumab et les tumeurs nonsensibles. Ces différences indiquées aux chercheurs que des réseaux indépendants des signes de cellules étaient activés dans chaque groupe de cellules tumorales. Les chercheurs ont rétréci vers le bas la liste de RNAs utilisant des cellules développées dans leur laboratoire. Ils étaient intéressés à trouver une molécule d'ARN qui pourrait être thérapeutiquement manipulée pour perturber des signes dans les cellules tumorales liées à la résistance de trastuzumab.

Ahmad Khalil, PhD, professeur adjoint de génétique à l'École de Médecine occidentale d'université de réserve de cas a abouti l'étude et explique, « notre hypothèse était qu'il y a des différences d'expression du gène des ARNm et des lincRNAs entre les tumeurs des patients qui répondent au trastuzumab et aux tumeurs des patients qui ne font pas. »

Trastuzumab fonctionne à côté du collage à une protéine HER2 appelé trouvée sur les surfaces de 25-30% de cellules tumorales de cancer du sein au stade précoce. Le médicament évite HER2 des gènes de commande et de réglage à l'intérieur des cellules de cancer du sein. L'équipe de recherche a élevé des cellules tumorales de cancer du sein avec HER2 sur leurs surfaces dans leur laboratoire ainsi elles pourraient valider des découvertes des biopsies de tumeur. Elles ont exposé les cellules au trastuzumab, imitant des régimes de traitement contre le cancer. Quelques cellules de cancer du sein sont devenues résistantes au trastuzumab après l'exposition à long terme, juste comme les tumeurs rassemblées des patients.

Les chercheurs pourraient recenser les ARNm et les lincRNAs qui ont varié entre à cellules cancéreuses trastuzumab-résistantes HER2 et sensibles développées dans le laboratoire. Ils ont recherché la superposition entre la liste de RNAs différent dans des biopsies de tumeur et les cellules cancéreuses laboratoire-élevées. L'équipe a recensé 18 ARNm et 7 lincRNAs qui ont été associés à la résistance de trastuzumab dans les deux modèles. L'équipe mise à zéro dedans sur un gène unique qui peut être central à la résistance de trastuzumab après avoir effectué des expériences complémentaires dans le laboratoire.

Le gène, S100P, est hautement activé en cellules de cancer du sein résistantes au trastuzumab, par rapport au tissu normal de sein. D'autres études ont associé S100P à la prostate et aux cancers pancréatiques. Il appartient à une famille des gènes qui fonctionnent ensemble pour supporter la croissance tumorale et a été trouvé en compartiments multiples à l'intérieur des cellules cancéreuses.

« S100P était l'un des gènes principaux qui ont montré des différences significatives d'expression, » a dit Khalil. « Il davantage est resté à l'extérieur parce que ce faisait partie d'une voie qui a apparu d'un ensemble indépendant d'analyses de calcul de grands ensembles de données. »

Les chercheurs ont conçu des petits morceaux de matériel génétique pour bloquer S100P en cellules de cancer du sein. Les cellules développées dans le laboratoire qui étaient précédemment résistantes au trastuzumab sont devenues sensibles au médicament après exposition aux inhibiteurs de S100P. Les analyses approfondies ont indiqué que S100P active les protéines critiques à l'intérieur des cellules de cancer du sein pour compenser ceux arrêtés quand le trastuzumab bloque HER2. Les protéines activées peuvent aider des cellules tumorales à régler leur expression du gène en réponse aux médicaments dans leur environnement.

« Nos caractéristiques ont expliqué que des niveaux d'expression élevés de S100P sont exigés pour que des cellules cancéreuses deviennent résistants au trastuzumab, » Khalil conclu.

Cette découverte passionnante indique que cela l'épuisement de S100P dans le cancer du sein peut être une voie de resensitize des tumeurs au trastuzumab. La prochaine opération sera de vérifier plus plus loin le mécanisme de résistance, et l'écran pour les médicaments qui pourraient être employés pour bloquer S100P dans des tumeurs humaines. Les chercheurs planification également pour vérifier le rôle d'autres ARNm et lincRNAs de leur liste dans la résistance de réglementation de trastuzumab.

Approximativement un tiers de patients de cancer du sein au stade précoce rechutent après demande de règlement de trastuzumab, même si le médicament est couronné de succès au début. Les tumeurs dans les patients rechutés deviennent résistantes au trastuzumab qui limite d'autres options de demande de règlement. Il n'a pas été facile recenser le mécanisme derrière la résistance de trastuzumab. Quelques études ont les mécanismes proposés de la résistance de trastuzumab utilisant des modèles de culture cellulaire, mais cette étude est la première pour trouver des mécanismes actuels dans des cellules s'élevant dans une assiette de laboratoire et des tumeurs s'élevant dans des patients de cancer du sein.

Selon Khalil, « Trastuzumab est une première ligne demande de règlement pour des patients de cancer du sein présentant l'amplification du gène HER2. Ainsi, la conclusion du mécanisme de la résistance à ce médicament principal ouvre maintenant la trappe pour renverser la résistance, guérissant potentiellement beaucoup plus de patients. »

Source:

Case Western Reserve University