I ricercatori scoprono un cancro al seno che di modo i tumori resistono al farmaco vitale

Un gruppo dei ricercatori del cancro della scuola di medicina di Case Western Reserve University ha scoperto un modo che determinati tumori resistono al farmaco vitale.

Nello studio pubblicato in Oncotarget, i ricercatori hanno studiato le biopsie del tumore raccolte dai pazienti di cancro al seno prima e dopo il trattamento con il trastuzumab di avanzamento della droga di cancro al seno (anche conosciuto come Herceptin). Alcuni dei tumori erano trattabili con trastuzumab ed altri non erano. Confrontando i geni attivati nei tumori rispondenti a quelli in tumori non rispondenti, i ricercatori hanno scoperto parecchi geni che possono aiutare i tumori ad eludere la droga. I tumori precedentemente resistenti a trastuzumab resensitized quando i ricercatori hanno bloccato uno dei geni, chiamato S100P.

Lo studio azzerato dentro sui piccoli pezzi di materiale genetico ha chiamato i mRNAs e i lincRNAs. Questi frammenti minuscoli sono creati da DNA dentro le celle normali ma sono stati dysregulated in tumori. Il gruppo di ricerca inizialmente ha identificato 1.542 mRNAs e 371 lincRNAs che erano differenti fra le celle dei tumori rispondenti a trastuzumab ed i tumori non rispondenti. Queste differenze indicate ai ricercatori che le reti separate dei segnali delle cellule stavano attivande in ogni gruppo di celle del tumore. I ricercatori hanno restretto la lista di RNAs facendo uso delle celle sviluppate nel loro laboratorio. Erano interessate nell'individuazione della molecola del RNA che potrebbe essere manipolata dal punto di vista terapeutico per interrompere i segnali nelle celle del tumore relative alla resistenza del trastuzumab.

Ahmad Khalil, PhD, assistente universitario della genetica alla scuola di medicina di Case Western Reserve University piombo lo studio e spiegata, “la nostra ipotesi era che ci sono differenze di espressione genica sia dei mRNAs che dei lincRNAs fra i tumori dai pazienti che rispondono a trastuzumab ed ai tumori dai pazienti che non fanno.„

Gli impianti di Trastuzumab attaccando ad una proteina hanno chiamato HER2 trovato sulle superfici di 25-30% delle celle del tumore del cancro al seno della fase iniziale. La droga impedisce HER2 i geni d'attivazione e gestenti dentro le celle di cancro al seno. Il gruppo di ricerca ha coltivato le celle del tumore del cancro al seno con HER2 sulle loro superfici nel loro laboratorio in modo da potrebbero convalidare i risultati dalle biopsie del tumore. Hanno esposto le celle a trastuzumab, imitante i regimi terapeutici di trattamento del cancro. Alcune celle di cancro al seno sono diventato resistenti a trastuzumab dopo l'esposizione a lungo termine, appena come i tumori raccolti dai pazienti.

I ricercatori potrebbero identificare i mRNAs e i lincRNAs che hanno variato fra alle le cellule tumorali trastuzumab-resistenti e sensibili HER2 sviluppate in laboratorio. Hanno cercato la sovrapposizione fra la lista di RNAs differente nelle biopsie del tumore e le cellule tumorali laboratorio-crescenti. Il gruppo ha identificato 18 mRNAs e 7 lincRNAs che sono stati associati con la resistenza del trastuzumab in entrambi i modelli. Il gruppo azzerato dentro su un singolo gene che può essere centrale alla resistenza del trastuzumab dopo l'esecuzione degli esperimenti supplementari in laboratorio.

Il gene, S100P, altamente è attivato in celle di cancro al seno resistenti a trastuzumab, rispetto al tessuto normale del petto. Altri studi hanno associato S100P con la prostata ed i cancri del pancreas. Appartiene ad una famiglia dei geni che funzionano insieme per sostenere la crescita del tumore ed è stato trovato in compartimenti multipli dentro le cellule tumorali.

“S100P era uno dei geni chiave che hanno evidenziato le differenze significative di espressione,„ ha detto Khalil. “Più ulteriormente è stato fuori perché fa parte di una via che è emerso da un insieme separato delle analisi di calcolo di grandi gruppi di dati.„

I ricercatori hanno progettato i piccoli pezzi di materiale genetico per bloccare S100P in celle di cancro al seno. Le celle sviluppate in laboratorio che erano precedentemente resistenti a trastuzumab sono diventato sensibili alla droga dopo l'esposizione agli stampi di S100P. Ulteriori analisi hanno indicato che S100P attiva le proteine critiche dentro le celle di cancro al seno per compensare quelli spenti quando il trastuzumab blocca HER2. Le proteine attivate possono aiutare le celle del tumore a regolare la loro espressione genica in risposta alle droghe nel loro ambiente.

“I nostri dati hanno dimostrato che i livelli elevati di espressione di S100P sono richiesti affinchè le cellule tumorali diventassero resistenti a trastuzumab,„ Khalil conclusivo.

Questa scoperta emozionante indica che quello vuotare S100P nel cancro al seno può essere un modo resensitize i tumori a trastuzumab. Il punto seguente sarà più a fondo di studiare il meccanismo della resistenza e lo schermo per le droghe che potrebbero essere usate per bloccare S100P in tumori umani. I ricercatori egualmente pianificazione studiare il ruolo di altri mRNAs e lincRNAs dalla loro lista nella resistenza di regolamentazione del trastuzumab.

Circa un terzo dei pazienti di cancro al seno della fase iniziale ricade dopo il trattamento del trastuzumab, anche se la droga riesce inizialmente. I tumori in pazienti ricaduti diventano resistenti a trastuzumab che limita ulteriori opzioni del trattamento. Il meccanismo dietro la resistenza del trastuzumab non è stato facile da identificare. Alcuni studi hanno proposto i meccanismi della resistenza del trastuzumab facendo uso dei modelli della coltura cellulare, ma questo studio è il primo per trovare i meccanismi presenti sia nelle celle che crescono in un piatto del laboratorio che in tumori che crescono nei pazienti di cancro al seno.

Secondo Khalil, “Trastuzumab è una prima riga il trattamento per i pazienti di cancro al seno con l'amplificazione del gene HER2. Quindi, trovare il meccanismo della resistenza a questa droga principale ora apre la porta per invertire la resistenza, potenzialmente facente maturare molti altri pazienti.„

Source:

Case Western Reserve University