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Os pesquisadores descobrem um cancro da mama que da maneira os tumores resistem a medicamentação vital

Uma equipe de pesquisadores ocidentais do cancro da Faculdade de Medicina da universidade da reserva do caso descobriu uma maneira que determinados tumores resistem a medicamentação vital.

No estudo publicado em Oncotarget, os pesquisadores estudaram as biópsias do tumor recolhidas dos pacientes de cancro da mama antes e depois do tratamento com ir-ao trastuzumab da droga de cancro da mama (igualmente conhecido como Herceptin). Alguns dos tumores eram tratáveis com trastuzumab, e outro não eram. Comparando os genes ativados nos tumores responsivos àqueles em tumores não-responsivos, os pesquisadores descobriram diversos genes que podem ajudar tumores a iludir a droga. Os tumores previamente resistentes ao trastuzumab resensitized quando os pesquisadores obstruíram um dos genes, chamado S100P.

O estudo zerado dentro em partes pequenas de material genético chamou mRNAs e lincRNAs. Estes fragmentos minúsculos são criados do ADN dentro das pilhas normais mas tornados dysregulated nos tumores. A equipa de investigação identificou inicialmente 1.542 mRNAs e 371 lincRNAs que eram diferentes entre as pilhas dos tumores responsivas ao trastuzumab e tumores não-responsivos. Estas diferenças indicadas aos pesquisadores que as redes separadas de sinais da pilha estavam activadas em cada grupo de pilhas do tumor. Os pesquisadores reduziram para baixo a lista de RNAs usando as pilhas crescidas em seu laboratório. Estavam interessados em encontrar uma molécula do RNA que poderia terapêutica ser manipulada para interromper sinais nas pilhas do tumor relativas à resistência do trastuzumab.

Ahmad Khalil, PhD, professor adjunto da genética na Faculdade de Medicina ocidental da universidade da reserva do caso conduziu o estudo e explica, “nossa hipótese era que há umas diferenças da expressão genética de mRNAs e de lincRNAs entre tumores dos pacientes que respondem ao trastuzumab e aos tumores dos pacientes que não fazem.”

Os trabalhos de Trastuzumab colando a uma proteína chamaram HER2 encontrado nas superfícies de 25-30% de pilhas do tumor do cancro da mama da fase inicial. A droga impede HER2 dos genes de activação e de controlo dentro das pilhas de cancro da mama. A equipa de investigação cresceu pilhas do tumor do cancro da mama com o HER2 em suas superfícies em seu laboratório assim que poderiam validar resultados das biópsias do tumor. Expor as pilhas ao trastuzumab, imitando regimes de tratamento contra o cancro. Algumas pilhas de cancro da mama tornaram-se resistentes ao trastuzumab após a exposição a longo prazo, apenas como os tumores recolhidos dos pacientes.

Os pesquisadores poderiam identificar os mRNAs e os lincRNAs que variaram entre trastuzumab-resistente e - as células cancerosas HER2 sensíveis crescidas no laboratório. Procuraram a sobreposição entre a lista de RNAs diferente em biópsias do tumor e células cancerosas laboratório-crescidas. A equipe identificou 18 mRNAs e 7 lincRNAs que foram associados com a resistência do trastuzumab em ambos os modelos. A equipe zerada dentro em um único gene que possa ser central à resistência do trastuzumab após ter executado experiências adicionais no laboratório.

O gene, S100P, é activado altamente nas pilhas de cancro da mama resistentes ao trastuzumab, em relação ao tecido normal do peito. Outros estudos associaram S100P com a próstata e os cancros do pâncreas. Pertence a uma família dos genes que trabalham junto para apoiar o crescimento do tumor e foi encontrado em compartimentos múltiplos dentro das células cancerosas.

“S100P era um dos genes chaves que mostraram diferenças significativas da expressão,” disse Khalil. “Estêve mais para fora porque era parte de um caminho que emergisse de um grupo separado de análises computacionais de grandes conjunto de dados.”

Os pesquisadores projectaram partes pequenas de material genético obstruir S100P em pilhas de cancro da mama. As pilhas crescidas no laboratório que eram previamente resistentes ao trastuzumab tornaram-se sensíveis à droga após a exposição aos construtores de S100P. As análises mais aprofundada indicaram que S100P activa proteínas críticas dentro das pilhas de cancro da mama para compensar aqueles desligados quando o trastuzumab obstrui HER2. As proteínas ativadas podem ajudar pilhas do tumor a ajustar sua expressão genética em resposta às drogas em seu ambiente.

“Nossos dados demonstraram que os níveis altos da expressão de S100P estão exigidos para que as células cancerosas se tornem resistentes ao trastuzumab,” Khalil concluído.

Esta descoberta emocionante indica que isso esgotar S100P no cancro da mama pode ser uma maneira de resensitize tumores ao trastuzumab. O passo seguinte será investigar mais o mecanismo da resistência, e a tela para as drogas que poderiam ser usadas para obstruir S100P em tumores humanos. Os pesquisadores igualmente planeiam investigar o papel de outros mRNAs e lincRNAs de sua lista na resistência de regulamento do trastuzumab.

Aproximadamente um terço de pacientes de cancro da mama da fase inicial têm uma recaída após o tratamento do trastuzumab, mesmo se a droga é bem sucedida no início. Os tumores em pacientes tidos uma recaída tornam-se resistentes ao trastuzumab que limita umas opções mais adicionais do tratamento. O mecanismo atrás da resistência do trastuzumab não foi fácil de identificar. Alguns estudos propor mecanismos da resistência do trastuzumab usando modelos da cultura celular, mas este estudo é o primeiro para encontrar mecanismos actuais nas pilhas que crescem em um prato do laboratório e nos tumores que crescem em pacientes de cancro da mama.

De acordo com Khalil, “Trastuzumab é uma primeira linha tratamento para pacientes de cancro da mama com amplificação do gene HER2. Assim, encontrar o mecanismo da resistência a esta droga principal abre agora a porta para inverter a resistência, curando potencial muito mais pacientes.”

Source:

Case Western Reserve University