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Los investigadores destapan una manera que los tumores del cáncer de pecho resisten la medicación vital

Las personas de los investigadores occidentales del cáncer de la Facultad de Medicina de la universidad de la reserva del caso han destapado una manera que ciertos tumores resisten la medicación vital.

En el estudio publicado en Oncotarget, los investigadores estudiaron las biopsias del tumor cerco de enfermos de cáncer del pecho antes y después del tratamiento con ir-al trastuzumab del medicamento para el cáncer del pecho (también conocido como Herceptin). Algunos de los tumores eran tratables con el trastuzumab, y otros no eran. Comparando los genes activados en los tumores responsivos a ésos en tumores no sensibles, los investigadores destaparon varios genes que pueden ayudar a tumores a evadir la droga. Los tumores previamente resistentes al trastuzumab resensitized cuando los investigadores cegaron uno de los genes, llamado S100P.

El estudio puesto a cero hacia adentro en pequeños pedazos de material genético llamó mRNAs y lincRNAs. Estos fragmentos minúsculos se crean de la DNA dentro de las células normales pero se dysregulated en tumores. El equipo de investigación determinó inicialmente 1.542 mRNAs y 371 lincRNAs que eran diferentes entre las células de los tumores responsivas al trastuzumab y los tumores no sensibles. Estas diferencias indicadas a los investigadores que las redes separadas de las señales de la célula eran activadas en cada grupo de células del tumor. Los investigadores estrecharon hacia abajo el filete de RNAs usando las células crecidas en su laboratorio. Estaban interesada en encontrar una molécula del ARN que se podría manipular terapéutico para romper señales en las células del tumor relacionadas con la resistencia del trastuzumab.

Ahmad Khalil, doctorado, profesor adjunto de la genética en la Facultad de Medicina occidental de la universidad de la reserva del caso llevó el estudio y explicada, “nuestra hipótesis era que hay diferencias de la expresión génica de mRNAs y de lincRNAs entre los tumores de los pacientes que responden al trastuzumab y a los tumores de los pacientes que no lo hacen.”

Los trabajos de Trastuzumab adhiriendo a una proteína llamaron HER2 encontrado en las superficies de 25-30% de células del tumor del cáncer de pecho del temprano-escenario. La droga previene HER2 de genes que activan y que controlan dentro de las células cancerosas del pecho. El equipo de investigación creció las células del tumor del cáncer de pecho con HER2 en sus superficies en su laboratorio así que podrían validar conclusión de biopsias del tumor. Expusieron las células al trastuzumab, imitando regímenes de tratamiento contra el cáncer. Algunas células cancerosas del pecho hicieron resistentes al trastuzumab después de la exposición a largo plazo, apenas como los tumores cerco de pacientes.

Los investigadores podrían determinar los mRNAs y los lincRNAs que variaron entre trastuzumab-resistente y - las células cancerosas sensibles HER2 crecidas en el laboratorio. Buscaron recubrimiento entre el filete de diverso RNAs en biopsias del tumor y las células cancerosas laboratorio-crecidas. Las personas determinaron 18 mRNAs y 7 lincRNAs que fueron asociados a resistencia del trastuzumab en ambos modelos. Las personas puestas a cero hacia adentro en un único gen que puede ser central a la resistencia del trastuzumab después de realizar experimentos adicionales en el laboratorio.

El gen, S100P, se activa altamente en las células cancerosas del pecho resistentes al trastuzumab, con respecto a tejido normal del pecho. Otros estudios han asociado S100P a la próstata y a los cánceres pancreáticos. Pertenece a una familia de genes que trabajen juntos para soportar incremento del tumor y se ha encontrado en divisiones múltiples dentro de las células cancerosas.

“S100P era uno de los genes dominantes que mostraron diferencias importantes de la expresión,” dijo a Khalil. “Se destacaba más lejos porque era parte de un camino que emergió de un equipo separado de análisis de cómputo de grupos de datos grandes.”

Los investigadores diseñaron pequeños pedazos de material genético para cegar S100P en células cancerosas del pecho. Las células crecidas en el laboratorio que eran previamente resistentes al trastuzumab llegaron a ser sensibles a la droga después de la exposición a los moldes de S100P. Otros análisis indicaron que S100P activa las proteínas críticas dentro de las células cancerosas del pecho para compensar ésos apagados cuando el trastuzumab ciega HER2. Las proteínas activadas pueden ayudar a las células del tumor para ajustar su expresión génica en respuesta a las drogas en su ambiente.

“Nuestros datos demostraron que los altos niveles de la expresión de S100P están requeridos para que a las células cancerosas lleguen a ser resistentes al trastuzumab,” Khalil concluido.

Este descubrimiento emocionante indica que eso el agotamiento de S100P en cáncer de pecho puede ser una manera de resensitize tumores al trastuzumab. El paso siguiente será investigar más lejos el mecanismo de la resistencia, y la pantalla para las drogas que se podrían utilizar para cegar S100P en tumores humanos. Los investigadores también proyectan investigar el papel de otros mRNAs y lincRNAs de su filete en resistencia de regulación del trastuzumab.

Aproximadamente una mitad de enfermos de cáncer del pecho del temprano-escenario recae después del tratamiento del trastuzumab, incluso si la droga es acertada al principio. Los tumores en pacientes recaídos llegan a ser resistentes al trastuzumab que limita opciones más futuras del tratamiento. El mecanismo detrás de la resistencia del trastuzumab no ha sido fácil de determinar. Algunos estudios han propuesto mecanismos de la resistencia del trastuzumab usando modelos del cultivo celular, pero este estudio es el primer para encontrar mecanismos presentes en las células que crecen en un plato del laboratorio y los tumores que crecen en enfermos de cáncer del pecho.

Según Khalil, “Trastuzumab es una primera línea tratamiento para los enfermos de cáncer del pecho con la amplificación del gen HER2. Así, encontrar el mecanismo de la resistencia a esta droga importante ahora abre la puerta para invertir la resistencia, potencialmente curando a muchos más pacientes.”

Source:

Case Western Reserve University