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L'inhibiteur de BCL-2 se montre prometteur dans des patients d'AML

Ligne Inférieure : Les Patients dont la leucémie myelogenous aiguë (AML) avait rechuté ou était résistante à la chimiothérapie et ceux qui ont été considérés impossibles de tolérer la chimiothérapie ont remarqué des réactions au venetoclax sélecteur d'inhibiteur de BCL-2 (Venclexta), avec des rémissions complètes dans certains, selon des données de test clinique de la phase II.

Tourillon en leQuel l'Étude A Été Publiée : Découverte de Cancer, un tourillon de l'Association Américaine pour la Cancérologie.

Auteurs : Auteur Supérieur : Anthony Letai, DM, PhD, professeur agrégé de médicament à la Faculté de Médecine de Harvard et Dana-Farber Cancer Institute, à Boston, le Massachusetts ; Auteur important : Marina Konopleva, DM, PhD, professeur dans le Service de la Leucémie et le Service de la Greffe de Cellules Souches Au Centre de Lutte contre le Cancer de DM Anderson d'Université du Texas à Houston

Mouvement Propre : Venetoclax est une petite molécule qui appartient à un mimetics BH3 appelé de classe de médicaments. Il grippe avec l'affinité grande et sélectivité au BCL-2, une protéine d'antiapoptotique qui joue un rôle dans beaucoup de cancers de sang, Letai a dit. Les protéines de BCL-2 maintiennent les cellules d'AML vivantes en grippant aux protéines proapoptotic. Venetoclax grippe au BCL-2 et libère les protéines proapoptotic, ainsi rapidement et irréversiblement forçant la cellule d'AML à subir l'apoptose, il a expliqué.

en Avril 2016, le venetoclax a été approuvé par les États-Unis Food and Drug Administration pour la demande de règlement de certains patients avec la leucémie lymphocytaire chronique (CLL).

Comment l'Étude A Été Entreprise : Les chercheurs d'étude ont recruté 32 patients avec AML avec un âge moyen de 71 ans à ce multicentrique, essai d'unique-bras évaluant le venetoclax oral quotidien de mg 800. Vingt-six patients ont reçu au moins quatre semaines de traitement.

Les chercheurs ont exécuté l'analyse cytogénétique, le BH3 profilant, et l'ordonnancement de la deuxième génération pour rechercher des mutations génétiques liées AML dans les échantillons des patients rassemblés à l'entrée d'étude et pour constater que 12 patients ont eu des mutations en gènes d'IDH, et six a eu un incrément de protéine du haut BCL-2-sensitive.

Résultats : Le taux de réponse général était de 19 pour cent ; deux patients ont eu la réaction complète (CR) et quatre ont eu la réaction complète avec la reprise inachevée de numération globulaire (CRi). La durée moyenne du traitement dans des répondeurs était de 144,5 jours, et la durée moyenne du CR était de 48 jours. Tous Les patients ont discontinué le traitement dû à la maladie graduelle ou à un événement défavorable, ou pour d'autres raisons.

Les quatre patients qui ont eu la C.P. ont eu des mutations d'IDH en leurs cellules cancéreuses. La Réaction au médicament a marqué avec des résultats de biomarqueur, y compris des incréments de l'expression de la protéine de BCL-2 et du BH3 profilant, Letai a dit. « C'est significatif car il supporte le mécanisme de l'action du venetoclax comme inhibiteur de sur-objectif de BCL-2. D'ailleurs, il offre la possibilité d'utiliser BH3 profilant comme biomarqueur prévisionnel potentiel pour l'utilisation clinique du mimetics BH3, » il a ajouté.

Les événements Défavorables étaient en tant que la nausée prévue et comprise, la diarrhée et vomissant, la neutropénie fébrile, et hypokaliémie.

Les Commentaires des Auteurs : « Il y a eu de recherche dans l'apoptose [mort cellulaire] pendant des décennies maintenant. C'a longtemps été un objectif de la zone pour voir le travail traduit en soins améliorés réels des malades du cancer. AML est une maladie dans laquelle des traitements neufs sont nécessaires désespérément, et basé sur le travail préclinique publié, ce type de cancer a semblé être un excellent objectif pour le venetoclax d'inhibiteur de BCL-2, » a dit Letai.

« Dans ce test clinique, nous avons trouvé que cela même parmi les patients traités préalablement dont l'AML était réfractaire à la chimiothérapie intensive il y avait de preuve de sensibilité exceptionnelle à l'inhibition sélectrice de BCL-2, même à la remarque des rémissions complètes. Ceci pourrait être accompli par une dose orale unique de venetoclax quotidiennement et a expliqué l'activité clinique potentielle de l'inhibition de BCL-2 dans AML, » il a ajouté.

« Il est également à noter que dans cet âge de médicament de précision, dominé par génomique, ce soit un exemple d'importance de médicament fonctionnel de précision. CLL et AML manquent des anomalies génétiques liées au BCL-2. Au Lieu De Cela, leur vulnérabilité à l'inhibition de BCL-2 a été recensée utilisant des études fonctionnelles. C'est un support dont les études fonctionnelles en ont besoin pour faire partie de projet mature de médicament de précision, » Letai a noté.

« Marina et I les deux preuve recensée qu'AML serait un bon objectif pour l'inhibition de BCL-2 il y a quelques années. Quand nous nous sommes rendus compte que nous travaillions sur la même idée, nous avons pris la décision consciente pour collaborer plutôt que concurrençons, » Letai a dit. La « Combinaison de notre travail a accompli le progrès plus rapide, et si plus de matériau pour convaincre AbbVie pour initier un programme de venetoclax dans AML. »

Konopleva a dit, « Nous croyons que le venetoclax ira bien bientôt à un associé égal à la chimiothérapie de niveau de soins dans les patients agés avec AML quand utilisé dans les combinaisons avec les agents hypomethylating et autre s'approche. Les études Planification évalueront l'hypothèse que le venetoclax peut de même améliorer des résultats dans de plus jeunes patients d'AML une fois combiné avec la chimiothérapie à hautes doses. »

Limitations : Comme limitations à l'étude, la plupart des patients n'ont pas répondu aux critères d'une réponse clinique, et dans ceux qui ont répondu, la réaction n'était pas aussi durable que prévu, Letai a dit. De Plus, les analyses prévisionnelles de biomarqueur ont été exécutées rétrospectivement. Les Études ultérieures devront réaliser des études de biomarqueur tandis qu'aveuglées aux données cliniques, il ont ajouté.

Source : Association Américaine pour la Cancérologie