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L'inibitore BCL-2 mostra la promessa nei pazienti di AML

Riga Inferiore: I Pazienti di cui la leucemia myelogenous acuta (AML) era ricaduto o era resistente alla chemioterapia e coloro che è stato reputato incapaci di tollerare la chemioterapia hanno avvertito le risposte al venetoclax selettivo dell'inibitore BCL-2 (Venclexta), con le remissioni complete in alcuno, secondo i dati di test clinico di fase II.

Giornale in Cui lo Studio È Stato Pubblicato: Scoperta del Cancro, un giornale dell'Associazione per la Ricerca sul Cancro Americana.

Autori: Autore Senior: Anthony Letai, MD, PhD, professore associato di medicina alla Facoltà di Medicina di Harvard e Dana-Farber Cancer Institute, a Boston, Massachusetts; Autore principale: Porticciolo Konopleva, MD, PhD, il professor nel Dipartimento della Leucemia e nel Dipartimento di Trapianto della Cellula Staminale Al Centro del Cancro di Anderson di MD dell'Università del Texas a Houston

Sfondo: Venetoclax è una piccola molecola che appartiene a classe A di droghe chiamate mimetics BH3. Lega con grande affinità e selettività a BCL-2, una proteina antiapoptotic che svolge un ruolo in molti cancri di sangue, Letai ha detto. Le proteine BCL-2 tengono le celle di AML vive legando alle proteine proapoptotic. Venetoclax lega a BCL-2 e libera le proteine proapoptotic, così rapido ed irreversibilmente forzando la cella di AML subire il apoptosis, ha spiegato.

Nell'Aprile 2016, il venetoclax è stato approvato dagli Stati Uniti Food and Drug Administration per il trattamento dei pazienti sicuri con la leucemia linfocitaria cronica (CLL).

Come gli Studi Sono Stati Intrapresi: I ricercatori di studio hanno reclutato 32 pazienti con AML con un'età media di 71 anno a questa prova multicentrata e a braccio unico valutanti il venetoclax orale quotidiano di mg 800. Ventisei pazienti hanno ricevuto almeno quattro settimane della terapia.

I ricercatori hanno realizzato l'analisi citogenetica, BH3 che profilano e l'ordinamento di prossima generazione per cercare le mutazioni genetiche in relazione con AML nei campioni dei pazienti raccolti all'entrata di studio e per trovare che 12 pazienti hanno avuti mutazioni nei geni di IDH e sei ha avuto un alto indice analitico della proteina di BCL-2-sensitive.

Risultati: Il tasso di risposta globale era 19 per cento; due pazienti hanno avuti risposta completa (CR) e quattro hanno avuti risposta completa con il ripristino incompleto di conteggio dei globuli (CRi). La durata mediana della terapia in radar-risponditore era dei 144,5 giorni e la durata mediana di CR era dei 48 giorni. Tutti I pazienti hanno interrotto la terapia dovuto la malattia progressiva o un evento avverso, o per altre ragioni.

I quattro pazienti che hanno avuti Istruzione Autodidattica hanno avuti mutazioni di IDH in loro cellule tumorali. La Risposta alla droga ha correlato con i risultati di biomarcatore, compreso gli indici analitici dell'espressione della proteina BCL-2 e di BH3 che profilano, Letai ha detto. “Questo è significativo poichè supporta il meccanismo di atto di venetoclax come inibitore dell'su obiettivo di BCL-2. Inoltre, offre la possibilità di usando BH3 che profila come biomarcatore premonitore potenziale per l'uso clinico del mimetics BH3,„ ha aggiunto.

Gli eventi Avversi erano come previsto e nausea inclusa, diarrea e vomitare, la neutropenia febbrile e hypokalemia.

Le Osservazioni degli Autori: “C'è stato ricerca sul apoptosis [morte delle cellule] per le decadi ora. Lungamente è stato uno scopo del campo per vedere il lavoro tradotto in cura migliore reale dei malati di cancro. AML è una malattia in cui le nuove terapie sono necessarie disperatamente e basato su opera preclinica pubblicata, questo tipo di cancro è sembrato essere un obiettivo eccellente per il venetoclax dell'inibitore BCL-2,„ ha detto Letai.

“In questo test clinico, abbiamo trovato che quello anche fra i pazienti pretrattati di cui AML era refrattario alla chemioterapia intensiva c'era prova della sensibilità eccezionale ad inibizione selettiva BCL-2, anche al punto delle remissioni complete. Ciò potrebbe essere compiuta giornalmente da una singola dose orale di venetoclax ed ha dimostrato l'attività clinica potenziale di inibizione BCL-2 in AML,„ ha aggiunto.

“È egualmente notevole che in questa età della medicina di precisione, dominata da genomica, questo è un esempio di importanza della medicina funzionale di precisione. CLL e AML mancano delle anomalie genetiche relative a BCL-2. Invece, la loro vulnerabilità ad inibizione BCL-2 è stata identificata facendo uso degli studi funzionali. Ciò è supporto di che gli studi funzionali hanno bisogno di fa parte di tutto il progetto maturo della medicina di precisione,„ Letai ha notato.

“Il Porticciolo e la I entrambi hanno identificato la prova che AML sarebbe stato un buon obiettivo per inibizione BCL-2 determinati anni fa. Quando abbiamo rend contoere che stavamo lavorando alla stessa idea, abbiamo preso la decisione cosciente per collaborare piuttosto che facciamo concorrenza,„ Letai ha detto. “Combinando il nostro lavoro reso a progresso più rapida e se più materiale per convincere AbbVie per iniziare un programma di venetoclax in AML.„

Konopleva ha detto, “Crediamo che il venetoclax presto stia bene ad un partner uguale alla chemioterapia di standard-de-cura in pazienti anziani con AML una volta utilizzato nelle combinazioni con gli agenti hypomethylating ed altri approcci. Gli studi Previsti verificheranno l'ipotesi che il venetoclax può migliorare similarmente i risultati nei più giovani pazienti di AML una volta combinato con chemioterapia della alto-dose.„

Limitazioni: Come limitazioni allo studio, la maggior parte dei pazienti non hanno risposto ai criteri di una risposta clinica ed in coloro che ha risposto, la risposta non era come bene durevole come previsto, Letai ha detto. Più Ulteriormente, le analisi premonirici di biomarcatore sono state eseguite in modo retrospettivo. Gli studi Successivi dovranno svolgere gli studi di biomarcatore mentre accecati ai dati clinici, lui hanno aggiunto.

Sorgente: Associazione per la Ricerca sul Cancro Americana