Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

O inibidor BCL-2 mostra a promessa em pacientes de AML

Ganhos Líquidos: Os Pacientes cuja a leucemia myelogenous aguda (AML) tinha tido uma recaída ou era resistente à quimioterapia e aqueles que foram julgadas incapazes de tolerar a quimioterapia experimentaram respostas ao venetoclax selectivo do inibidor BCL-2 (Venclexta), com remissões completas em algum, de acordo com dados do ensaio clínico da fase II.

Jornal em Que o Estudo Foi Publicado: Descoberta do Cancro, um jornal da Associação Americana para a Investigação do Cancro.

Autores: Autor Superior: Anthony Letai, DM, PhD, professor adjunto da medicina na Faculdade de Medicina de Harvard e Dana-Farber Cancer Institute, em Boston, Massachusetts; Autor principal: Porto Konopleva, DM, PhD, professor no Departamento da Leucemia e no Departamento da Transplantação da Célula Estaminal No Centro do Cancro da DM Anderson da Universidade do Texas em Houston

Fundo: Venetoclax é uma molécula pequena que pertença a uma classe de drogas chamadas o mimetics BH3. Liga com grande afinidade e selectividade a BCL-2, uma proteína antiapoptotic que jogue um papel em muitos cancros de sangue, Letai disse. As proteínas BCL-2 mantêm as pilhas de AML vivas ligando às proteínas proapoptotic. Venetoclax liga a BCL-2 e livra as proteínas proapoptotic, assim ràpida e irreversìvel forçando a pilha de AML para submeter-se ao apoptosis, explicou.

em Abril de 2016, o venetoclax foi aprovado pelos E.U. Food and Drug Administration para o tratamento de determinados pacientes com leucemia lymphocytic crônica (CLL).

Como o Estudo Foi Conduzido: Os investigador do estudo recrutaram 32 pacientes com AML com uma idade mediana de 71 anos a este multicenter, experimentação do único-braço avaliando o venetoclax oral diário do magnésio 800. Vinte E Seis pacientes receberam pelo menos quatro semanas da terapia.

Os investigador executaram a análise citogénica, o BH3 que perfilam, e a próxima geração que arranja em seqüência para procurar mutações genéticas AML-relacionadas nas amostras dos pacientes recolhidas na entrada do estudo e para encontrar que 12 pacientes tiveram mutações em genes de IDH, e seis tiveram um deslocamento predeterminado alto da proteína de BCL-2-sensitive.

Resultados: A taxa de resposta total era 19 por cento; dois pacientes tiveram a resposta completa (CR) e quatro tiveram a resposta completa com recuperação incompleta da contagem de sangue (CRi). A duração mediana da terapia nos que respondes era 144,5 dias, e a duração mediana do CR era 48 dias. Todos Os pacientes interromperam a terapia devido à doença progressiva ou a um evento adverso, ou por outras razões.

Os quatro pacientes que tiveram o CRI tiveram mutações de IDH em suas células cancerosas. A Resposta à droga correlacionou com os resultados do biomarker, incluindo deslocamentos predeterminados da expressão da proteína BCL-2 e do BH3 que perfilam, Letai disse. “Isto é significativo porque apoia o mecanismo da acção do venetoclax como um inibidor do em-alvo de BCL-2. Além Disso, oferece a possibilidade de usar BH3 que perfila como um biomarker com carácter de previsão potencial para o uso clínico do mimetics BH3,” adicionou.

Os eventos Adversos eram como esperado e náusea incluída, diarreia e vômito, neutropenia febril, e hypokalemia.

Os Comentários dos Autores: “Houve uma pesquisa no apoptosis [morte celular] por décadas agora. Tem sido por muito tempo um objetivo do campo para ver o trabalho traduzido no cuidado melhorado real das pacientes que sofre de cancro. AML é uma doença em que as terapias novas são desesperadamente necessários, e baseado no trabalho pré-clínico publicado, este tipo de cancro pareceu ser um alvo excelente para o venetoclax do inibidor BCL-2,” disse Letai.

“Neste ensaio clínico, nós encontramos que isso mesmo entre os pacientes pretreated cujo AML era refractário à quimioterapia intensiva havia uma evidência da sensibilidade excepcional à inibição BCL-2 selectiva, mesmo ao ponto de remissões completas. Isto poderia ser realizado por uma única dose oral do venetoclax diariamente e demonstraria a actividade clínica potencial da inibição BCL-2 em AML,” adicionou.

“É igualmente a notar que nesta idade da medicina da precisão, dominada pela genómica, este é um exemplo da importância da medicina funcional da precisão. CLL e AML faltam as anomalias genéticas relativas a BCL-2. Em Lugar De, sua vulnerabilidade à inibição BCL-2 foi identificada usando estudos funcionais. Este é o apoio que os estudos funcionais precisam de ser parte de todo o projecto maduro da medicina da precisão,” Letai notou.

O “Porto e I ambos identificaram a evidência que AML seria um bom alvo para a inibição BCL-2 certos anos há. Quando nós realizamos que nós estávamos trabalhando na mesma ideia, nós fizemos a decisão consciente para colaborar um pouco do que competimos,” Letai disse. “Combinar nosso trabalho fez o progresso mais rápido, e desde que mais material para convencer AbbVie para iniciar um programa do venetoclax em AML.”

Konopleva disse, “Nós acreditamos que o venetoclax assentará bem logo em um sócio igual à quimioterapia do padrão--cuidado em pacientes idosos com AML quando usado nas combinações com os agentes hypomethylating e outro se aproxima. Os estudos De Planeamento testarão a hipótese que o venetoclax pode do mesmo modo melhorar resultados em uns pacientes mais novos de AML quando combinado com a quimioterapia da alto-dose.”

Limitações: Como limitações ao estudo, a maioria de pacientes não encontraram os critérios de uma resposta clínica, e naquelas que responderam, a resposta não estava como bens como esperado, Letai disse. Mais, os ensaios com carácter de previsão do biomarker foram executados retrospectiva. Os estudos Subseqüentes precisarão de executar estudos do biomarker quando cegados aos dados clínicos, ele adicionaram.

Source: Associação Americana para a Investigação do Cancro