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El inhibidor BCL-2 muestra promesa en pacientes de AML

Fondo: Los Pacientes cuya leucemia mielógena aguda (AML) había recaído o era resistente a la quimioterapia y los que eran juzgadas incapaces de tolerar la quimioterapia experimentaron reacciones al venetoclax selectivo del inhibidor BCL-2 (Venclexta), con remisiones completas en alguno, según datos de la juicio clínica de la fase II.

Gorrón en El Cual el Estudio Fue Publicado: Descubrimiento del Cáncer, un gorrón de la Asociación Americana para la Investigación de Cáncer.

Autores: Autor Mayor: Anthony Letai, DOCTOR EN MEDICINA, Doctorado, profesor adjunto del remedio en la Facultad de Medicina de Harvard y Dana-Farber Cancer Institute, en Boston, Massachusetts; Autor importante: Puerto Deportivo Konopleva, DOCTOR EN MEDICINA, Doctorado, profesor en el Departamento de la Leucemia y el Departamento del Trasplante de la Célula Madre en El DOCTOR EN MEDICINA Centro de la Universidad de Texas del Cáncer de Anderson en Houston

Antecedentes: Venetoclax es una pequeña molécula que pertenece a una clase de las drogas llamadas el mimetics BH3. Ata con gran afinidad y selectividad a BCL-2, una proteína antiapoptotic que desempeña un papel en muchos cánceres de sangre, Letai dijo. Las proteínas BCL-2 mantienen las células de AML activas atando a las proteínas proapoptotic. Venetoclax ata a BCL-2 y libera las proteínas proapoptotic, así rápidamente e irreversible forzando la célula de AML para experimentar apoptosis, él explicó.

en Abril de 2016, el venetoclax fue aprobado por los E.E.U.U. Food and Drug Administration para el tratamiento de ciertos pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL).

Cómo el Estudio Conducto: Los investigadores del estudio reclutaron a 32 pacientes con AML con una edad mediana de 71 años a esta juicio multicentra, de una sola rama evaluando el venetoclax oral diario del magnesio 800. Veintiséis pacientes recibieron por lo menos cuatro semanas de la terapia.

Los investigadores realizaron análisis citogenético, BH3 que perfilaba, y la siguiente-generación que ordenaba para buscar mutaciones genéticas AML-relacionadas en las muestras de los pacientes cerco en el asiento del estudio y para encontrar que 12 pacientes tenían mutaciones en genes de IDH, y seis tenían un alto índice de la proteína de BCL-2-sensitive.

Resultados: La tasa de respuesta total era el 19 por ciento; dos pacientes tenían reacción completa (CR) y cuatro tenían reacción completa con la recuperación incompleta del hemograma (CRi). La duración mediana de la terapia en respondedores era 144,5 días, y la duración mediana del CR era 48 días. Todos Los pacientes interrumpieron la terapia debido a la enfermedad progresiva o a una acción adversa, o por otros motivos.

Los cuatro pacientes que tenían CRI tenían mutaciones de IDH en sus células cancerosas. La Reacción a la droga correlacionó con resultados del biomarker, incluyendo índices de la expresión de la proteína BCL-2 y de BH3 que perfilan, Letai dijo. “Esto es importante pues utiliza el mecanismo de la acción del venetoclax como inhibidor en el blanco de BCL-2. Por Otra Parte, ofrece la posibilidad de usar BH3 que perfila como biomarker profético potencial para el uso clínico del mimetics BH3,” él agregó.

Las acciones Adversas estaban como se esperaba y náusea incluida, diarrea y el vomitar, neutropenia febril, y hypokalemia.

Los Comentarios de los Autores: “Ha habido investigación en el apoptosis [muerte celular] por décadas ahora. Ha sido de largo una meta del campo para ver el trabajo traducido al cuidado mejorado real de enfermos de cáncer. AML es una enfermedad en la cual las nuevas terapias se necesitan desesperadamente, y se basan en trabajo preclínico publicado, este tipo de cáncer parecía ser una meta excelente para el venetoclax del inhibidor BCL-2,” dijo a Letai.

“En esta juicio clínica, encontramos que eso incluso entre los pacientes pretratados cuyo AML era refractario a la quimioterapia intensiva había pruebas de la sensibilidad excepcional a la inhibición selectiva BCL-2, incluso a la punta de remisiones completas. Esto se podría lograr por una única dosis oral del venetoclax diariamente y demostró la actividad clínica potencial de la inhibición BCL-2 en AML,” él agregó.

“Es también digno de mención que en esta edad del remedio de la precisión, dominada por la genómica, éste es un ejemplo de la importancia del remedio funcional de la precisión. CLL y AML faltan las anormalidades genéticas relacionadas con BCL-2. En Lugar, su vulnerabilidad a la inhibición BCL-2 fue determinada usando estudios funcionales. Éste es el soporte que los estudios funcionales necesitan ser parte de cualquier proyecto maduro del remedio de la precisión,” Letai observó.

El “Puerto Deportivo e I ambos determinaron pruebas que AML sería una buena meta para la inhibición BCL-2 hace algunos años. Cuando realizamos que trabajábamos en la misma idea, tomamos la decisión consciente para colaborar bastante que competimos,” Letai dijo. “Combinar nuestro trabajo hizo progreso más rápido, y con tal que más material para convencer AbbVie para iniciar un programa del venetoclax en AML.”

Konopleva dijo, “Creemos que el venetoclax pronto sentirá bien a un socio igual a la quimioterapia de la asistencia estándar en pacientes mayores con AML cuando está utilizado en combinaciones con los agentes hypomethylating y otro se acerca. Los estudios Previstos probarán la hipótesis que el venetoclax puede mejorar además resultados en pacientes más jovenes de AML cuando está combinado con quimioterapia de la alto-dosis.”

Limitaciones: Como limitaciones al estudio, la mayoría de los pacientes no cumplieron las consideraciones de una reacción clínica, y en las que respondieron, la reacción no estaba como artículo como se esperaba, Letai dijo. Además, los análisis proféticos del biomarker fueron realizados retrospectivo. Los estudios Subsiguientes necesitarán realizar estudios del biomarker mientras que están cegados a los datos clínicos, él agregaron.

Fuente: Asociación Americana para la Investigación de Cáncer