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La recherche ouvre la trappe pour indiquer comment les plaquettes détectent les forces mécaniques pour commencer des caillots sanguins

Utilisant un seul outil de mesure de force d'unique-molécule, une équipe de recherche a développé une compréhension plus claire de la façon dont les plaquettes détectent les forces mécaniques qu'elles rencontrent pendant la purge pour commencer le procédé montant en cascade cela mène aux caillots sanguins.

Au delà de fournir une meilleure compréhension de ce procédé corporel indispensable, recherche sur une molécule de mécanorécepteur que la coagulation de déclencheurs pourrait fournir un objectif neuf potentiel pour l'intervention thérapeutique. La coagulation excessive peut mener à la crise cardiaque et frotter - les tueurs importants mondiaux - tandis que la coagulation insuffisante permet la purge potentiellement mortelle.

« Nous avons ouvert une trappe neuve pour étudier comment la force mécanique déclenche les cellules vivantes d'intérieur biochimique de signes, » avons dit la garniture (Arnold) Ju, qui était partie de l'équipe conduisant la recherche en tant que stagiaire de Ph.D. dans le Wallace H. Coulter Department du génie biomédical au tech de la Géorgie et à l'université d'Emory.

Maintenant un chercheur post-doctoral à l'université de Sydney et de l'institut de recherches de coeur, Ju a travaillé avec l'étudiant de troisième cycle Yunfeng Chen de tech de la Géorgie, pour conduire la recherche dans le laboratoire de professeur Cheng Zhu dans le service de coutre. Également une partie de la recherche étaient Lingzhou Xue de Penn State et de Xiaoping du de l'Université de l'Illinois chez Chicago.

La recherche, supportée par les instituts de la santé nationaux et le National Science Foundation, était le 19 juillet rapporté dans l'eLife de tourillon. On pense qu'est la première étude détaillée de mechanobiology sur à quel point des forces mécaniques agissant sur une molécule unique sur une plaquette sont détectées et transduced dans les signes biochimiques. Au delà des caillots sanguins, le travail pourrait avoir des implications pour d'autres systèmes cellulaires qui répondent à la force mécanique.

Au début du procédé de coagulation, les plaquettes sanguines humaines emploient une molécule hautement spécialisée connue sous le nom de glycoprotéine Ibα (GPIbα) pour recevoir les signes mécaniques. Dans un procédé connu sous le nom de mechanosensing, l'information mécanique est convertie en signes chimiques - le desserrage de différents types d'ions calcium - qui modifient l'adhérence entre les plaquettes et d'autres composantes du procédé de coagulation. Utilisant leur seul matériel expérimental, l'équipe de recherche a marqué les forces variées appliquées à la molécule de GPIbα avec différents signes chimiques, fonctionnant pour comprendre le fonctionnement de ce transducteur naturel établi dans des plaquettes sanguines humaines.

Comment les cellules détectent leur environnement mécanique et transduce des forces dans les signes biochimiques est une essentielle, pourtant question ouverte dans le mechanobiology, les chercheurs remarquables en leur papier. Les chercheurs étudiés comment les forces mécaniques en dehors des plaquettes déclenchent le desserrage des ions calcium à l'intérieur des cellules. Elles ont appliqué la force sur la molécule de GPIbα par l'intermédiaire du grippement du facteur Von Willebrand et d'une forme de mutant de cette protéine de plasma qui entraîne von Willibrand Disease, un trouble de coagulation.

Les chercheurs ont observé deux événements mécaniques distincts : le déploiement de deux domaines de GPIbα géométriquement indépendants. Ils ont découvert que ces deux événements se produisent synergiquement pour retransmettre les informations sur les forces agissant sur GPIbα, permettant à la molécule de détecter l'importance de la force et combien de temps elle est exercée.

Les deux événements de dévoilement jouent des rôles distincts en déterminant la quantité et la qualité des signes - la force et des types d'ions calcium allumés par la plaquette. La force du signe est liée à la durée de la force, Chen remarquable, qui a récent obtenu un Ph.D. en bio-ingénierie et sera bientôt un boursier post-doctoral au The Scripps Research Institute à La Jolla, la Californie.

« La molécule de GPlbα est liée à et tiré par le facteur Von Willebrand, qui est prolongé par le dévoilement d'un domaine de GPIbα, » il a dit. « Mais le type de signe fort suit toujours le déploiement de l'autre domaine de GPIbα, qui est amélioré par la traction prolongée à une force élevée, » Chen a ajouté. « Ces propriétés produisent du cooperativity - un effet synergique qui a comme conséquence la quantité et la qualité de signalisation les plus élevées à une force optimale où elle dure le plus long. »

Cependant, les chercheurs ont découvert que la mutation de facteur Von Willebrand liée au type 2B von Willibrand Disease supprime la synergie entre les deux événements de dévoilement, empêchant la molécule de GPIbα de transducing efficacement les signes mécaniques dans les signes biochimiques.

« Pendant des années, chercheurs avait pensé que le problème était seulement la défectuosité dans l'adhérence de plaquette, » a dit Zhu. « Mais notre recherche indique une autre défectuosité : les machines de mechano-détection ne fonctionnent pas bien en présence de cette mutation. La plaquette juste n'obtient pas le signe qui l'activerait. »

Cette connaissance a pu potentiellement mener aux demandes de règlement neuves pour la mutation, et pour que les médicaments neufs aident à régler la coagulation.

« Nous avons fourni de la preuve moléculaire de proposer sous quels scénarios la plaquette répondra anormalement, » avons dit Ju. « Nous espérons que ceci pourrait être un objectif pour un agent thérapeutique neuf pour la demande de règlement de la thrombose bioméchanique. Nous avons fourni quelques analyses moléculaires neuves dans ce procédé. »

Le seul nanotool développé par les chercheurs est connu comme sonde de force de biomembrane de fluorescence. La sonde emploie une hématie pour appliquer la force à une molécule unique sur une plaquette. Tandis que la force est appliquée, les chercheurs peuvent examiner le changement des ions calcium relâchés à l'intérieur de la plaquette par la fluorescence. La capacité pour une telle mesure en simultané est principale à découvrir le mécanisme mechanosensing de GPIbα sur une plaquette sous tension.

« Dans ce travail, nous avons conçu les changements conformationnels d'une protéine unique et l'événement suivant de signalisation à l'intérieur d'une cellule en même temps » a expliqué Ju. « Une molécule de GPlbα sur la surface de plaquette a été dévoilée quand nous avons tiré là-dessus avec une force sur l'échelle des piconewtons. Cette modification conformationnelle moléculaire déclenche le desserrage d'ion calcium en plaquettes leur demandant pour devenir plus d'adhésif et de plus réactives. »

Les deux domaines de GPIbα étudiés par les chercheurs existent largement dans beaucoup de familles de protéines. Les méthodes développées par Ju et collaborateurs dans ce travail peuvent être employées pour analyser la mechano-détection dans d'autres systèmes biologiques.

Source:

Georgia Institute of Technology