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La ricerca apre la porta per rivelare come le piastrine percepiscono le forze meccaniche per iniziare la coagulazione di sangue

Facendo uso di uno strumento unico di misura della forza della unico molecola, un gruppo di ricerca ha sviluppato una più chiara comprensione di come le piastrine percepiscono le forze che meccaniche incontrano durante lo spurgo per iniziare il processo a cascata quella conduce alla coagulazione di sangue.

Oltre la fornitura della comprensione migliore di questo trattamento corporeo vitale, ricerca su una molecola del meccanorecettore che la coagulazione di grilletti potrebbe fornire un nuovo obiettivo potenziale per intervento terapeutico. L'eccessiva coagulazione può piombo ad attacco di cuore e segnare - uccisori importanti universalmente - mentre la coagulazione insufficiente permette lo spurgo pericoloso.

“Abbiamo aperto una nuova porta per studiare come la forza meccanica avvia le celle viventi dell'interno biochimico dei segnali,„ abbiamo detto il rivestimento (Arnold) Ju, che fa parte del gruppo che conduce la ricerca come studente di Ph.D. nel Wallace H. Coulter Department di assistenza tecnica biomedica alla tecnologia ed all'Emory University della Georgia.

Ora un ricercatore postdottorale all'università di Sydney e dell'istituto di ricerca del cuore, Ju ha lavorato con il dottorando Yunfeng Chen di tecnologia della Georgia, per condurre la ricerca nel laboratorio del professor Cheng Zhu nel dipartimento del coltro. Egualmente la parte della ricerca era Lingzhou Xue da Penn State e da Xiaoping Du dall'università dell'Illinois a Chicago.

La ricerca, di supporto dagli istituti della sanità nazionali e dal National Science Foundation, è stata riferita il 19 luglio nel eLife del giornale. È creduto per essere il primo studio dettagliato di mechanobiology su come le forze meccaniche che agiscono su una singola molecola su una piastrina sono percepite e transduced nei segnali biochimici. Oltre la coagulazione di sangue, il lavoro potrebbe avere implicazioni per altri sistemi cellulari che rispondono a forza meccanica.

All'inizio del trattamento di coagulazione, le piastrine umane usano una molecola altamente specializzata conosciuta come la glicoproteina Ibα (GPIbα) per ricevere i segnali meccanici. In un trattamento conosciuto come mechanosensing, le informazioni meccaniche sono convertite in segnali chimici - la versione dei tipi differenti di ioni del calcio - che alterano l'aderenza fra le piastrine ed altre componenti del trattamento di coagulazione. Facendo uso della loro strumentazione sperimentale unica, il gruppo di ricerca ha correlato le varie forze applicate alla molecola di GPIbα con differenti segnali chimici, lavoranti per capire il funzionamento di questo trasduttore naturale costruito nelle piastrine umane.

Come le celle percepiscono il loro ambiente meccanico e transduce le forze nei segnali biochimici è una domanda cruciale, eppure irrisolta in mechanobiology, i ricercatori celebri in loro documento. I ricercatori studiati come le forze meccaniche fuori delle piastrine avviano la versione degli ioni del calcio dentro le celle. Hanno applicato la forza sulla molecola di GPIbα via l'associazione del Fattore di von Willebrand e di un modulo mutante di questa proteina del plasma che causa von Willibrand Disease, un disordine di spurgo.

I ricercatori hanno osservato due eventi meccanici distinti: lo spiegamento di due domini di GPIbα geometricamente separati. Hanno scoperto che questi due eventi accadono sinergico per trasmettere le informazioni sulle forze che agiscono su GPIbα, permettendo che la molecola percepisca sia la grandezza della forza che quanto tempo è esercitata.

I due eventi spiegare giocano i ruoli distinti nella determinazione la quantità e della qualità dei segnali - la resistenza ed i tipi di ioni del calcio infornati dalla piastrina. La resistenza del segnale è collegata con la durata della forza, Chen celebre, che recentemente ha ottenuto un Ph.D. in bioingegneria e presto sarà un collega postdottorale al The Scripps Research Institute a La Jolla, la California.

“La molecola di GPlbα è limitata a e tirato dal Fattore di von Willebrand, che è prolungato spiegando di un dominio di GPIbα,„ ha detto. “Ma il forte tipo del segnale segue sempre lo spiegamento dell'altro dominio di GPIbα, che è migliorato dalla trazione prolungata ad una forza elevata,„ Chen ha aggiunto. “Questi beni generano il cooperativity - un effetto sinergico che provoca il più alte quantità e qualità di segnalazione ad una forza ottimale in cui dura il più lungo.„

Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che la mutazione di Fattore di von Willebrand connessa con tipo 2B von Willibrand Disease abolisce la sinergia fra i due eventi spiegare, impedicenti la molecola di GPIbα efficientemente transducing i segnali meccanici nei segnali biochimici.

“Per anni, i ricercatori avevano ritenuto che il problema fosse solamente il difetto nell'aderenza della piastrina,„ hanno detto Zhu. “Ma la nostra ricerca rivela un altro difetto: il macchinario dipercezione non funziona bene in presenza di questa mutazione. La piastrina non ottiene appena il segnale che la abbia attivata.„

Quella conoscenza ha potuto potenzialmente piombo ai nuovi trattamenti per la mutazione ed affinchè le nuove droghe contribuisca a gestire la coagulazione.

“Abbiamo fornito una certa prova molecolare per suggerire sotto che scenari la piastrina risponderà anormalmente,„ abbiamo detto Ju. “Speriamo che questo potrebbe essere un obiettivo per un nuovo agente terapeutico per il trattamento di trombosi biomeccanica. Abbiamo fornito alcune nuove comprensioni molecolari in questo trattamento.„

Il nanotool unico sviluppato dai ricercatori è conosciuto come la sonda della forza del biomembrane della fluorescenza. La sonda usa un globulo rosso per applicare la forza ad una singola molecola su una piastrina. Mentre la forza sta essendo applicata, i ricercatori possono esaminare il cambiamento in ioni del calcio rilasciati dentro la piastrina dalla fluorescenza. L'abilità per tale misura concorrente è chiave a scoprire il meccanismo mechanosensing di GPIbα su una piastrina in tensione.

“In questo lavoro, abbiamo preveduto i cambiamenti conformazionali in una singola proteina e l'evento successivo di segnalazione dentro una cella allo stesso tempo„ ha spiegato Ju. “Una molecola di GPlbα sulla superficie della piastrina è stata spiegata quando abbiamo tirato con una forza sul disgaggio dei piconewtons. Quel cambiamento conformazionale molecolare avvia la versione dello ione del calcio in piastrine che le istruiscono per diventare più collante e più reattive.„

I due domini di GPIbα studiati dai ricercatori esistono ampiamente in molte famiglie della proteina. I metodi messi a punto da Ju e dai collaboratori in questo lavoro possono essere usati per analizzare la mechano-percezione in altri sistemi biologici.

Source:

Georgia Institute of Technology