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A pesquisa abre a porta para revelar como as plaqueta detectam forças mecânicas para iniciar a coagulação de sangue

Usando uma ferramenta original da medida da força da único-molécula, uma equipa de investigação desenvolveu uma compreensão mais clara de como as plaqueta detectam as forças que mecânicas encontram durante o sangramento para iniciar o processo de conexão em cascata aquela conduz à coagulação de sangue.

Além de fornecer uma compreensão melhor deste processo corporal vital, pesquisa em uma molécula do mecanorreceptor que a coagulação dos disparadores poderia fornecer um alvo novo potencial para a intervenção terapêutica. A coagulação excessiva pode conduzir ao cardíaco de ataque e afagar - assassinos principais no mundo inteiro - quando a insuficiente coagulação permitir o sangramento risco de vida.

“Nós abrimos uma porta nova para estudar como a força mecânica provoca pilhas vivas do interior bioquímico dos sinais,” dissemos o forro (Arnold) Ju, que era parte da equipe que conduz a pesquisa como um estudante do Ph.D. no Wallace H. Relha Departamento da engenharia biomedicável na tecnologia de Geórgia e na universidade de Emory.

Agora um pesquisador pos-doctoral na universidade de Sydney e do instituto de investigação do coração, Ju trabalhou com o aluno diplomado Yunfeng Chen da tecnologia de Geórgia, para conduzir a pesquisa no laboratório do professor Cheng Zhu no departamento da relha. Igualmente a parte da pesquisa era Lingzhou Xue de Penn State e de Xiaoping Du das Universidades de Illinois em Chicago.

A pesquisa, apoiada pelos institutos de saúde nacionais e pelo National Science Foundation, foi relatada o 19 de julho no eLife do jornal. Acredita-se para ser o primeiro estudo detalhado do mechanobiology em como as forças mecânicas que actuam em uma única molécula em uma plaqueta são detectadas e transduced em sinais bioquímicos. Além da coagulação de sangue, o trabalho poderia ter implicações para outros sistemas celulares que respondem à força mecânica.

No início do processo de coagulação, as plaqueta humanas usam uma molécula altamente especializada conhecida como a glicoproteína Ibα (GPIbα) para receber sinais mecânicos. Em um processo conhecido como mechanosensing, a informação mecânica é convertida nos sinais químicos - a liberação de tipos diferentes de íons do cálcio - que alteram a adesão entre plaqueta e outros componentes do processo de coagulação. Usando seu equipamento experimental original, a equipa de investigação correlacionou as várias forças aplicadas à molécula de GPIbα com os sinais químicos diferentes, trabalhando para compreender o funcionamento deste transdutor natural construído em plaqueta humanas.

Como as pilhas detectam seu ambiente mecânico e transduce forças em sinais bioquímicos são uma pergunta crucial, contudo não resolvida no mechanobiology, os pesquisadores notáveis em seu papel. Os pesquisadores estudados como as forças mecânicas fora das plaqueta provocam a liberação de íons do cálcio dentro das pilhas. Aplicaram a força na molécula de GPIbα através do emperramento do factor de von Willebrand e de um formulário desta proteína do plasma que causa von Willibrand Doença, uma desordem do mutante do sangramento.

Os pesquisadores observaram dois eventos mecânicos distintos: a revelação de dois domínios geomètrica separados de GPIbα. Descobriram que estes dois eventos ocorrem synergistically para retransmitir a informação sobre as forças que actuam em GPIbα, permitindo que a molécula detecte o valor da força e quanto tempo é exercida.

Os dois eventos desdobrando-se jogam papéis distintos em determinar a quantidade e a qualidade dos sinais - a força e tipos de íons do cálcio despedidos pela plaqueta. A força do sinal é relacionada à duração da força, Chen notável, que obteve recentemente um Ph.D. na tecnologia biológica e será logo um companheiro pos-doctoral no The Scripps Research Institute em La Jolla, Califórnia.

“A molécula de GPlbα é limitada a e puxado pelo factor de von Willebrand, que é prolongado se desdobrando de um domínio de GPIbα,” disse. “Mas o tipo forte do sinal segue sempre a revelação do outro domínio de GPIbα, que é aumentado puxar prolongado em uma força alta,” Chen adicionou. “Estas propriedades geram o cooperativity - um efeito sinérgico que conduza à quantidade e à qualidade de sinalização as mais altas em uma força óptima onde dure o mais longo.”

Contudo, os pesquisadores descobriram que a mutação do factor de von Willebrand associada com o tipo 2B von Willibrand Doença abole a sinergia entre os dois eventos se desdobrando, impedindo que a molécula de GPIbα transducing eficientemente sinais mecânicos em sinais bioquímicos.

“Por anos, pesquisadores tinha pensado que o problema era unicamente o defeito na adesão da plaqueta,” disse Zhu. “Mas nossa pesquisa revelam o outro defeito: a maquinaria dedetecção não funciona bem na presença desta mutação. A plaqueta apenas não obtem o sinal que a activaria.”

Esse conhecimento podia potencial conduzir aos tratamentos novos para a mutação, e para que as drogas novas ajudem a controlar a coagulação.

“Nós fornecemos alguma evidência molecular para sugerir sob que encenações a plaqueta responderá anormalmente,” dissemos Ju. “Nós esperamos que este poderia ser um alvo para um agente terapêutico novo para o tratamento da trombose biomecânica. Nós fornecemos algumas introspecções moleculars novas neste processo.”

O nanotool original desenvolvido pelos pesquisadores é sabido como a ponta de prova da força do biomembrane da fluorescência. A ponta de prova usa um glóbulo vermelho para aplicar a força a uma única molécula em uma plaqueta. Quando a força for aplicada, os pesquisadores podem examinar a mudança nos íons do cálcio liberados dentro da plaqueta pela fluorescência. A capacidade para tal medida simultânea é chave a descobrir o mecanismo mechanosensing de GPIbα em uma plaqueta viva.

“Neste trabalho, nós visualizamos as mudanças conformational em uma única proteína e o evento subseqüente da sinalização dentro de uma pilha ao mesmo tempo” explicou Ju. “Uma molécula de GPlbα na superfície da plaqueta foi desdobrada quando nós puxamos nela com uma força na escala dos piconewtons. Essa mudança conformational molecular provoca a liberação do íon do cálcio nas plaqueta que instruem as para tornar-se mais adesivo e mais reactivas.”

Os dois domínios de GPIbα estudados pelos pesquisadores existem extensamente em muitas famílias da proteína. Os métodos desenvolvidos por Ju e por colaboradores neste trabalho podem ser usados para analisar a mechano-detecção em outros sistemas biológicos.

Source:

Georgia Institute of Technology