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La investigación abre la puerta para revelar cómo las plaquetas detectan fuerzas mecánicas para iniciar coagulación de la sangre

Usando una herramienta única de la medición de la fuerza de la único-molécula, un equipo de investigación ha desarrollado una comprensión más sin obstrucción de cómo las plaquetas detectan las fuerzas mecánicas que encuentran durante la extracción de aire para iniciar el proceso de conexión en cascada ésa lleva a la coagulación de la sangre.

Más allá de ofrecer una mejor comprensión de este proceso corporal vital, investigación en una molécula del mecanoreceptor que la coagulación de los gatillos podría ofrecer un nuevo objetivo potencial para la intervención terapéutica. La coagulación excesiva puede llevar al ataque del corazón y frotar ligeramente - los asesinos importantes por todo el mundo - mientras que la coagulación escasa permite la extracción de aire peligrosa para la vida.

“Hemos abierto una nueva puerta para estudiar cómo la fuerza mecánica acciona las células vivas del interior bioquímico de las señales,” dijimos el guarnición (Arnold) Ju, que era parte de las personas conducto la investigación como estudiante del Ph.D. en el Wallace H. Coulter Department de la ingeniería biomédica en la tecnología de Georgia y la universidad de Emory.

Ahora un investigador postdoctoral en la universidad de Sydney y del instituto de investigación del corazón, Ju trabajó con el estudiante de tercer ciclo Yunfeng Chen de la tecnología de Georgia, para conducto la investigación en el laboratorio de profesor Cheng Zhu en el departamento de la cuchilla. También la parte de la investigación era Lingzhou Xue del Estado de Penn y de Xiaoping Du de la Universidad de Illinois en Chicago.

La investigación, soportada por los institutos de la salud nacionales y el National Science Foundation, fue denunciada el 19 de julio en el eLife del gorrón. Se cree para ser el primer estudio detallado del mechanobiology en cómo las fuerzas mecánicas que actúan en una única molécula en una plaqueta se detectan y transduced en señales bioquímicas. Más allá de coagulación de la sangre, el trabajo podría tener implicaciones para otros sistemas celulares que responden a la fuerza mecánica.

Al principio del proceso de coagulación, las plaquetas humanas utilizan una molécula sumamente especializada conocida como glicoproteína Ibα (GPIbα) para recibir señales mecánicas. En un proceso conocido como mechanosensing, la información mecánica se convierte en las señales químicas - la baja de diversos tipos de iones del calcio - que alteran la adherencia entre las plaquetas y otros componentes del proceso de coagulación. Usando su equipo experimental único, el equipo de investigación correlacionó las diversas fuerzas aplicadas a la molécula de GPIbα con diversas señales químicas, trabajando para entender la operación de este transductor natural incorporado a las plaquetas humanas.

Cómo las células detectan su ambiente mecánico y transduce fuerzas en señales bioquímicas son una pregunta crucial, con todo sin resolver en mechanobiology, los investigadores conocidos en su papel. Los investigadores estudiados cómo las fuerzas mecánicas fuera de las plaquetas accionan la baja de los iones del calcio dentro de las células. Aplicaron la fuerza en la molécula de GPIbα vía el atascamiento del factor y de una forma de esta proteína del plasma que causa a von Willibrand Disease, un desorden de von Willebrand del mutante de la extracción de aire.

Los investigadores observaron dos acciones mecánicas distintas: el despliegue de dos dominios geométrico separados de GPIbα. Descubrieron que estas dos acciones ocurren sinérgico para retransmitir la información sobre las fuerzas que actúan en GPIbα, permitiendo que la molécula detecte la magnitud de la fuerza y cuánto tiempo se ejerce.

Las dos acciones del despliegue juegan papeles distintos en la determinación de la cantidad y de la calidad de las señales - la fuerza y tipos de iones del calcio encendidos por la plaqueta. La fuerza de la señal se relaciona con la duración de la fuerza, Chen conocido, que obtuvo recientemente un Ph.D. en bioingeniería y pronto será un becario postdoctoral en el The Scripps Research Institute en La Jolla, California.

“La molécula de GPlbα está limitada a y tirado por el factor de von Willebrand, que es prolongado revelando de un dominio de GPIbα,” él dijo. “Solamente el tipo fuerte de la señal sigue siempre el despliegue del otro dominio de GPIbα, que es aumentado por la tracción prolongada en una alta fuerza,” Chen agregó. “Estas propiedades generan el cooperativity - un efecto sinérgico que dé lugar a la cantidad y a la calidad de transmisión de señales más altas en una fuerza óptima donde dura el más largo.”

Sin embargo, los investigadores descubrieron que la mutación del factor de von Willebrand asociada al tipo 2B von Willibrand Disease suprime la sinergia entre las dos acciones del despliegue, evitando que la molécula de GPIbα transducing eficientemente señales mecánicas en señales bioquímicas.

“Por los años, investigadores había pensado que el problema era solamente el defecto en la adherencia de la plaqueta,” dijo a Zhu. “Solamente nuestra investigación revela otro defecto: la maquinaria mechano-que detecta no funciona bien en presencia de esta mutación. La plaqueta apenas no consigue la señal que la activaría.”

Ese conocimiento podía potencialmente llevar a los nuevos tratamientos para la mutación, y para que las nuevas drogas ayuden a controlar la coagulación.

“Hemos proporcionado un ciertas pruebas moleculares para sugerir bajo qué decorados responderá la plaqueta anormalmente,” dijimos a Ju. “Esperamos que esto podría ser un objetivo para un nuevo agente terapéutico para el tratamiento de la trombosis biomecánica. Hemos ofrecido algunos nuevos discernimientos moleculares en este proceso.”

El nanotool único desarrollado por los investigadores se conoce como la antena de la fuerza del biomembrane de la fluorescencia. La antena utiliza a un glóbulo rojo para aplicar la fuerza a una única molécula en una plaqueta. Mientras que la fuerza está siendo aplicada, los investigadores pueden examinar el cambio en los iones del calcio liberados dentro de la plaqueta por la fluorescencia. La capacidad para tal medición simultánea es dominante a destapar el mecanismo mechanosensing de GPIbα en una plaqueta viva.

“En este trabajo, visualizamos los cambios conformacionales en una única proteína y la acción subsiguiente de la transmisión de señales dentro de una célula al mismo tiempo” explicó Ju. “Una molécula de GPlbα en la superficie de la plaqueta fue revelada cuando tiramos en ella con una fuerza en la escala de piconewtons. Ese cambio conformacional molecular acciona la baja del ión del calcio en las plaquetas que las dan instrucciones para llegar a ser más adhesivo y más reactivas.”

Los dos dominios de GPIbα estudiados por los investigadores existen extensamente en muchas familias de la proteína. Los métodos desarrollados por Ju y los colaboradores en este trabajo se pueden utilizar para analizar mechano-detectar en otros sistemas biológicos.

Source:

Georgia Institute of Technology