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La combinazione delicata di droghe approvate dalla FDA ha potuto combattere la degenerazione del fotoricettore in mouse

Nei microsecondi, ogni raggio luminoso che entra l'occhio avvia un'esplosione degli eventi cellulari coordinati. I raggi luminosi entranti mettono a fuoco su un tessuto sensibile alla luce alla parte posteriore dell'occhio chiamato la retina mentre le cellule nervose vicine convertono le razze in cascate dei segnali che attraversano through il nervo ottico al cervello. Tutto il danneggiamento della retina o delle proteine in questione in questo trattamento può gettare fuori dalla cascata ed alterare la visione o causare la cecità. La degenerazione maculare senile, l'esposizione a luce intensa e la malattia di Stargardt possono danneggiare le cellule nervose nella zona della retina ed urtare negativamente la rete di segnalazione complessa.

La correzione deun tal sistema complesso quando va storto richiede un approccio complesso, secondo la nuova ricerca dal laboratorio di Krzysztof Palczewski, PhD, professore e presidenza del dipartimento di farmacologia alla scuola di medicina di Case Western Reserve University. Palczewski ed i colleghi hanno trovato che una combinazione delicata di droghe approvate dalla FDA potrebbe proteggere le celle critiche nell'occhio, chiamato celle del fotoricettore, contro danno causato da luce intensa. Il loro approccio di farmacologia dei sistemi a degenerazione del fotoricettore di combattimento in mouse recentemente è stato pubblicato nella segnalazione di scienza.

“La farmacologia dei sistemi è un approccio alle vie multiple di segnalazione delle cellule dell'obiettivo ed alle loro proteine a valle dell'effettore. Può anche essere un modo ai farmaci approvati dalla FDA del repurpose per le nuove indicazioni. Il tasto sta combinando le dosi basse dei farmaci che hanno i profili distinti della tossicità e beni farmacologici,„ Palczewski indicato. I beni farmacologici comprendono le cose come la struttura chimica di una droga, la tariffa di assorbimento ed il meccanismo di atto. Una miscela di questi beni può contribuire a combattere le malattie sulle parti anteriori multiple.

Il regime della droga utilizzato nella proteina simultaneamente stimolata e bloccata di studio di G coppia i ricevitori (GPCRs) che si siedono in membrane di cellule nervose. Quasi tutti i tipi di celle hanno GPCRs. La famiglia della proteina servisce da obiettivo terapeutico per 30-50% di tutti i farmaci, secondo Palczewski. Il ruolo centrale di GPCRs è di contribuire a trasmettere i segnali dentro e fuori delle celle, attivanti le varie proteine lungo la strada.

Il gruppo di ricerca ha studiato GPCRs in mouse geneticamente modificati per avere predisposizione aumentata a danno della retina. Quando i mouse sono stati esposti a 30 minuti di luce intensa, i livelli di celle vicino alla retina assottigliata come celle del fotoricettore sono morto. Le celle restanti del fotoricettore visibilmente sono state danneggiate e mancavano della rete stata necessaria rami con le celle vicine. Questi cambiamenti sono simili a quelli veduti in esseri umani che avvertono la degenerazione della retina e possono causare la cecità.

Palczewski ed il suo gruppo hanno identificato 20 GPCRs che sono stati modulati nelle retine nocive del mouse. I ricercatori hanno tenuto la loro lista messa a fuoco su GPCRs che interagiscono con le proteine specifiche connesse con retinopatia umana. Hanno selezionato i composti della droga conosciuti per interagire con il GPCRs identificato e li hanno amministrati ai mouse nel tentativo di proteggere le retine del mouse da danno. I mouse pretrattati con le droghe selezionate non hanno avvertito l'assottigliamento della retina. “Sedici composti con attività su 11 del GPCRs identificato 20 hanno prodotto la protezione completa contro degenerazione indotta dalla luce luminosa del fotoricettore,„ secondo il documento. I mouse trattati con i 16 composti hanno conservato le retine simili ai mouse non trattati.

Il gruppo egualmente ha voluto determinare se le droghe avessero di impatto su come le celle del fotoricettore accendono i geni in risposta a danno. Hanno selezionato quattro droghe per ulteriore studio: bromocriptime, metroprolol, doxazosin e tamsulosin. I ricercatori hanno scoperto che il metroprolol potrebbe riparare l'espressione genica nociva della retina ai reticoli più simili a quelli veduti in retine sane. Le altre droghe hanno avute un simile, ma meno effetto robusto.

Il gruppo di Palczewski ha verificato le combinazioni della basso dose delle quattro droghe ed ha determinato quale regime i migliori mouse protetti da danno della retina hanno causato da luce intensa. Egualmente hanno preso in giro con successo a parte le proteine esatte e GPCRs ha attivato o inattivato dalle droghe. I ricercatori hanno scoperto una combinazione fotoricettore-proteggente che ha offerto il massimo vantaggio in due modelli del mouse della malattia. Il regime protettivo ha compreso una combinazione di bromocriptime, metroprolol e doxazosin o tamsulosin, ciascuno amministrato alle diverse dosi sotto-terapeutiche. Palczewski ha concluso il regime era più efficace di tutta la singola droga data anche alle dosi elevate.

Le dosi basse dei farmaci d'ottimizzazione possono fornire appena la gomitata stata necessaria per riparare le reti di segnalazione delle cellule nelle retinopatie umane o in altra disordini complicati. Lo studio presente può anche fornire le fondamenta affinchè gli studi umani segua che studiano le malattie visione-minacciose. Palczewski detto, “questo progetto è pronto per le prove cliniche che valutano l'efficacia nella degenerazione maculare senile relativa all'età ed in malattia di Stargardt.„ I simili approcci di farmacologia dei sistemi hanno potuto essere usati per identificare i trattamenti per i disordini complessi. Palczewski aggiunto, “tutte le malattie e malattie croniche di invecchiamento dovrebbero essere provati facendo uso di simili approcci a quelle sviluppate nel nostro studio.„

Source:

Case Western Reserve University