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A combinação delicada de drogas aprovados pelo FDA podia combater a degeneração do fotorreceptor nos ratos

Nos microssegundos, cada raia clara que entra o olho provoca uma explosão de eventos celulares coordenados. As raias claras entrando focalizam em um tecido sensível à luz na parte traseira do olho chamado a retina quando as pilhas de nervo próximas converterem as raias em cascatas dos sinais que viajam através do nervo ótico ao cérebro. Todo o dano à retina ou às proteínas envolvida neste processo pode jogar fora da cascata e danificar a visão ou causar a cegueira. A degeneração Macular, exposição à luz brilhante, e à doença de Stargardt pode danificar pilhas de nervo em e à volta da retina e negativamente impactar a rede de sinalização complexa.

Corrigir um sistema tão complexo quando vai awry exige uma aproximação diferenciada, de acordo com a pesquisa nova do laboratório de Krzysztof Palczewski, PhD, professor e cadeira do departamento da farmacologia na Faculdade de Medicina ocidental da universidade da reserva do caso. Palczewski e os colegas encontraram que uma combinação delicada de drogas aprovados pelo FDA poderia proteger pilhas críticas no olho, chamado pilhas do fotorreceptor, contra dano causado pela luz brilhante. Sua aproximação da farmacologia dos sistemas para combater a degeneração do fotorreceptor nos ratos foi publicada recentemente na sinalização da ciência.

Dos “a farmacologia sistemas é uma aproximação para visar caminhos múltiplos da sinalização da pilha e suas proteínas a jusante do effector. Pode igualmente ser uma maneira às medicamentações aprovados pelo FDA do repurpose para indicações novas. A chave está combinando baixas doses das medicamentações que têm perfis distintos da toxicidade e propriedades farmacológicas,” Palczewski indicado. As propriedades farmacológicas incluem coisas como a estrutura química de uma droga, a taxa de absorção, e o mecanismo da acção. Uma mistura destas propriedades pode ajudar a combater doenças em partes dianteiras múltiplas.

O regime da droga usado na proteína simultaneamente estimulada e obstruída do estudo de G acoplou os receptors (GPCRs) que sentam-se nas membranas de pilha do nervo. Quase todos os tipos de pilhas têm GPCRs. A família da proteína serve como um alvo terapêutico para 30-50% de todas as medicamentações, de acordo com Palczewski. O papel fundamental de GPCRs é ajudar a transmitir sinais dentro e fora das pilhas, ativando várias proteínas ao longo do caminho.

A equipa de investigação estudou GPCRs nos ratos alterados genetically para ter a susceptibilidade aumentada a dano da retina. Quando os ratos foram expor a 30 minutos da luz brilhante, as camadas de pilhas perto da retina diluída como pilhas do fotorreceptor morreram. As pilhas restantes do fotorreceptor visivelmente foram danificadas e faltaram os ramos necessários à rede com pilhas próximas. Estas mudanças são similares àquelas consideradas nos seres humanos que experimentam a degeneração da retina e podem causar a cegueira.

Palczewski e sua equipe identificaram 20 GPCRs que foram modulados nas retinas danificadas do rato. Os pesquisadores mantiveram sua lista focalizada em GPCRs que interagem com as proteínas específicas associadas com o retinopathy humano. Seleccionaram os compostos da droga conhecidos para interagir com o GPCRs identificado e administraram-nos aos ratos na tentativa de proteger as retinas do rato de dano. Os ratos pre-tratados com as drogas selecionadas não experimentaram a diluição da retina. “Dezesseis compostos com actividade em 11 do GPCRs identificado 20 produziram a protecção completa contra a degeneração luz-induzida brilhante do fotorreceptor,” de acordo com o papel. Os ratos trataram com as 16 retinas retidas compostos similares aos ratos não tratados.

A equipe igualmente quis determinar se as drogas tiveram algum impacto em como as pilhas do fotorreceptor giram sobre genes em resposta a dano. Seleccionaram quatro drogas para um estudo mais adicional: bromocriptime, metroprolol, doxazosin, e tamsulosin. Os pesquisadores descobriram que o metroprolol poderia restaurar a expressão genética danificada da retina aos testes padrões os mais similares àqueles vistos nas retinas saudáveis. As outras drogas tiveram efeito similar, mas menos robusto.

A equipe de Palczewski testou combinações da baixo-dose das quatro drogas e determinou que melhor do regime protegeu ratos de dano da retina causado pela luz brilhante. Igualmente amolaram com sucesso distante as proteínas exactas e GPCRs activou ou neutralizou pelas drogas. Os pesquisadores descobriram uma combinação deprotecção que oferecesse o benefício máximo em dois modelos do rato da doença. O regime protector incluiu uma combinação de bromocriptime, metroprolol e doxazosin ou tamsulosin, cada um administrado em doses secundário-terapêuticas individuais. Palczewski concluiu o regime era mais eficaz do que toda a única droga dada mesmo em doses altas.

As baixas doses de medicamentações deescolha de objectivos podem fornecer apenas a cotovelada necessário às redes de sinalização da pilha da restauração em retinopathies humanos ou em outro desordens complicadas. O estudo actual pode igualmente fornecer uma fundação para que os estudos humanos sigam que investigam doenças deameaça. Palczewski dito, “este projecto está pronto para os testes clínicos que avaliam a eficácia em degeneração e em doença macular relativas à idade de Stargardt.” As aproximações similares da farmacologia dos sistemas podiam ser usadas para identificar tratamentos para desordens complexas. Palczewski adicionado, “todas as doenças e doenças crônicas do envelhecimento devem ser testados usando aproximações similares àquelas desenvolvidas em nosso estudo.”

Source:

Case Western Reserve University