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La combinación apacible de drogas aprobadas por la FDA podía combate la degeneración del fotorreceptor en ratones

En microsegundos, cada rayo liviano que entra el aro acciona una explosión de acciones celulares coordinadas. Los rayos livianos que entran se centran en un tejido sensible a la luz en el dorso del aro llamado la retina mientras que las células nerviosas próximas convierten los rayos en las cascadas de las señales que viajan a través del nervio óptico al cerebro. Cualquier daño a la retina o a las proteínas implicadas en este proceso puede lanzar de la cascada y empeorar la visión o causar ceguera. La degeneración macular, exposición a la luz brillante, y a la enfermedad de Stargardt puede dañar las células nerviosas en y alrededor de la retina y afectar negativo la red de transmisión de señales compleja.

La corrección de un sistema tan complejo cuando va mal requiere una aproximación polifacética, según la nueva investigación del laboratorio de Krzysztof Palczewski, doctorado, profesor y silla del departamento de la farmacología en la Facultad de Medicina occidental de la universidad de la reserva del caso. Palczewski y los colegas encontraron que una combinación apacible de drogas aprobadas por la FDA podría proteger las células críticas en el aro, llamado las células del fotorreceptor, contra el daño causado por la luz brillante. Su aproximación de la farmacología de los sistemas para combate la degeneración del fotorreceptor en ratones fue publicada recientemente en la transmisión de señales de la ciencia.

La “farmacología de los sistemas es una aproximación para apuntar caminos múltiples de la transmisión de señales de la célula y sus proteínas rio abajo del determinante. Puede también ser una manera a las medicaciones aprobadas por la FDA del repurpose para las nuevas indicaciones. La llave está combinando dosis inferiores de las medicaciones que tienen perfiles distintos de la toxicidad y propiedades farmacológicas,” Palczewski indicado. Las propiedades farmacológicas incluyen cosas como la estructura química de una droga, el índice de amortiguación, y el mecanismo de la acción. Una mezcla de estas propiedades puede ayudar a combate enfermedades en frentes múltiples.

El régimen de la droga usado en la proteína simultáneamente estimulada y cegada del estudio de G acopló los receptores (GPCRs) que se sentaban en membranas de la célula nerviosa. Casi todos los tipos de células tienen GPCRs. La familia de la proteína sirve como objetivo terapéutico para 30-50% de todas las medicaciones, según Palczewski. El papel fundamental de GPCRs es ayudar a transmitir señales dentro y fuera de las células, activando las diversas proteínas a lo largo del camino.

El equipo de investigación estudió GPCRs en los ratones genético modificados para tener susceptibilidad creciente al daño de la retina. Cuando los ratones fueron expuestos a 30 minutos de luz brillante, las capas de células cerca de la retina enrarecida como células del fotorreceptor murieron. Las células restantes del fotorreceptor fueron dañadas y faltaron visiblemente la red necesaria los brazos con las células próximas. Estos cambios son similares a ésos considerados en los seres humanos que experimentan la degeneración de la retina y pueden causar ceguera.

Palczewski y sus personas determinaron 20 GPCRs que fueron modulados en las retinas dañadas del ratón. Los investigadores mantuvieron su filete centrado en GPCRs que obran recíprocamente con las proteínas específicas asociadas a retinopatía humana. Seleccionaron las composiciones de la droga sabidas para obrar recíprocamente con el GPCRs determinado y las administraron a los ratones en un intento por proteger las retinas del ratón contra daño. Los ratones pretratados con las drogas seleccionadas no experimentaron la reducción de la retina. “Dieciséis composiciones con actividad en 11 del GPCRs determinado 20 produjeron la protección completa contra la degeneración causada por la luz brillante del fotorreceptor,” según el papel. Los ratones trataron con las 16 retinas conservadas las composiciones similares a los ratones no tratados.

Las personas también quisieron determinar si las drogas tenían algún impacto en cómo las células del fotorreceptor giran genes en respuesta a daño. Seleccionaron cuatro drogas para el estudio adicional: bromocriptime, metroprolol, doxazosin, y tamsulosin. Los investigadores descubrieron que el metroprolol podría restablecer la expresión génica dañada de la retina a las configuraciones más similares a ésas vistas en retinas sanas. Las otras drogas tenían efecto similar, pero un menos robusto.

Las personas de Palczewski probaron combinaciones de la inferior-dosis de las cuatro drogas y determinaron qué mejor del régimen protegió ratones contra el daño de la retina causado por la luz brillante. También tomaron el pelo con éxito aparte las proteínas exactas y GPCRs activó o desactivó por las drogas. Los investigadores descubrieron una combinación de fotorreceptor-protección que ofreció la ventaja máxima en dos modelos del ratón de enfermedad. El régimen protector incluyó una combinación del bromocriptime, metroprolol y doxazosin o tamsulosin, cada uno administrado en las dosis sub-terapéuticas individuales. Palczewski concluyó el régimen era más efectivo que cualquier única droga dada en incluso las altas dosis.

Las dosis inferiores de medicaciones de GPCR-alcance pueden ofrecer apenas el codazo necesario para restablecer redes de transmisión de señales de la célula en retinopatías humanas u otra los desordenes complicados. El actual estudio puede también ofrecer un asiento para que los estudios humanos sigan que investigan enfermedades Vision-que amenazan. Palczewski dicho, “este proyecto está listo para las pruebas clínicas que fijan eficacia en la degeneración y la enfermedad maculares relativas a la edad de Stargardt.” Las aproximaciones similares de la farmacología de los sistemas se podían utilizar para determinar los tratamientos para los desordenes complejos. Palczewski adicional, “todas las enfermedades y enfermedades crónicas del envejecimiento se deben probar usando aproximaciones similares a ésos desarrollados en nuestro estudio.”

Source:

Case Western Reserve University