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Les chercheurs décrivent comment les mutations génétiques entraînent le trouble neurologique sans nom

Dans de rares cas -- par exemple, parmi des enfants de mêmes parents dans deux familles du Pakistan et d'Oman décrits dans une étude neuve -- les enfants ont été nés avec un trouble neurologique sans nom. Les chercheurs ont maintenant non seulement recensé les mutations génétiques impliquées, mais leur ont également reproduit dans des cultures de laboratoire et des modèles de souris pour produire une première compréhension de la façon dont les mutations entraînent la maladie.

L'étude dans les démarches de l'académie nationale des sciences met en valeur médical neuf et les opportunités scientifiques, ont indiqué M. Éric Morrow, professeur agrégé de biologie et de la psychiatrie et du comportement humain à la Faculté de Médecine d'Alpert de terriers de Brown University.

« C'est un clair, trouble neurogenetic neuf dû aux mutations dans GPT2, » a dit le lendemain, qui également voit des patients à l'hôpital de Bradley et est affilié avec l'institut de Brown pour la science du cerveau. « En plus de la pertinence ceci doit le diagnostic des troubles du développement, et potentiellement thérapeutique, c'est également un hublot dans la façon dont le cerveau se développe et la façon dont les fonctions cérébrales. »

Le papier indique des découvertes spécifiques de neurodevelopment fondamental, Morrow a dit. Le gène à l'édition, GPT2, est exprimé au noyau des cellules, mais l'enzyme qu'il produit semble indispensable aux voies métaboliques dans les mitochondries, les organelles qui fournissent l'énergie et les synthons biosynthétiques aux cellules. Les conséquences des mutations semblent être en laissant les cerveaux se développants sans capacités biosynthétiques de se développer correctement, et aux déficits en métabolites qui pourraient aider à éviter la dégénérescence.

D'ailleurs, le G dans le nom de gène représente le glutamate, une neurotransmetteur importante qui régit comment les cellules du cerveau, ou les neurones, branchent et agissent l'un sur l'autre.

« Trouver un glutamate métaboliser l'enzyme qui est associée à une encéphalopathie est une opportunité de comprendre comment cette neurotransmetteur pourrait fonctionner ou être modulée, » Morrow a dit.

Le lendemain est auteur Co-correspondant avec des collaborateurs David Housman chez Massachusetts Institute of Technology et Ganeshwaran Mochida à l'hôpital pour enfants de Boston. Les auteurs du Co-fil de l'étude sont chercheur Qing Ouyang de Brown et chercheur Tojo Nakayama d'hôpital pour enfants de Boston. Le deuxième auteur, Ozan Baytas, est un candidat de Ph.D. en programme de formation de diplômé de la neurologie de Brown.

Un trouble sans nom

L'équipe, qui comprend également des collaborateurs au Pakistan et en Oman, a commencé l'enquête il y a plus de cinq ans quand ils étudiaient deux familles dans ces pays avec les enfants dont les sympt40mes ont compris l'accroissement postnatal en dessous-normal de cerveau, l'invalidité intellectuelle et empirer graduel des problèmes de moteur. Les enfants, 14 en tout en travers des deux familles nombreuses, pouvaient type marcher par l'âge 3, pourtant une majorité a détruit que capacité plus tard pendant que le contrôle de moteur diminuait dans leurs pattes, pendant qu'une paraplégie spasmodique appelée de condition apparaissait. La paraplégie spasmodique est généralement considérée comme concernere une cause neurodegenerative, Morrow a dit.

L'équipe a tracé une mutation génétique au chromosome 16, et pendant que la technologie de ordonnancement de la deuxième génération devenait procurable, ils pouvaient trouver deux mutations spécifiques dans GPT2. Dans l'intervalle, quelque autre organisme de recherche a eu aussi joint GPT2 mutation à neurologique le maladie dans autre famille, y compris une famille aux États-Unis pris ensemble, Morrow a dit, les études fournissez la preuve irréfutable que le gène est approprié à la maladie neurologique.

Modélisation d'un mécanisme mitochondrial

Avec des mutations géniques recensées, le lendemain et ses collaborateurs est allé beaucoup plus loin apprendre comment les mutations pourraient entraîner la maladie. Pour faire que l'équipe a produit les modèles dans lesquels les mutations étaient induites en cellules humaines et également chez les souris. Comme les enfants avec les mutations GPT2, les souris se développantes avec les mutations ont également montré l'accroissement réduit neural et de cerveau.

Dans ces modèles de laboratoire les chercheurs pouvaient étudier en détail les biochimies différentes au jeu avec et sans les mutations. Dans les cellules humaines elles ont vu que les mutations ont mené à l'activité enzymatique réduite. Ils ont également déterminé que la protéine situe dans les mitochondries.

Les souris de mutant conçues avec un déficit des enzymes GPT2 ont montré le métabolisme anormal de cerveau. Par exemple, certaines des différences ont miné un appelé de processus le cycle d'ACIDE TRICHLORACÉTIQUE, qui est important pour produire l'énergie et produire des synthons pour des cellules.

Tandis que ces voies métaboliques ont été bien étudiées en divisant rapidement des cellules comme dans le cancer, Morrow a dit, elles n'ont pas été comme complètement étudiées en différenciant des neurones élevant des extensions et des liens pendant la petite enfance. Pour faire le ce, le lendemain et des collègues s'est associé aux experts en matière de métabolisme de cancer, Ralph DeBerardinis au centre médical du sud-ouest d'Université du Texas et Shawn Davidson et David Housman au MIT, pour développer des expériences ayant trait à GPT2 et à cerveau. Quand les chercheurs ont regardé les neurones des souris se développantes, ils ont constaté que ceux avec les mutations GPT2 ont produit moins synapses, les liens entre les neurones qui composent des circuits de cerveau.

Les chercheurs ont conduit le profilage de grande puissance des métabolites dans les cerveaux des souris de mutant. Ils ont trouvé aux niveaux anormaux de métabolite de souris du mutant GPT2 liés au métabolisme acide aminé, à l'ACIDE TRICHLORACÉTIQUE et aux voies priés pour la santé protectrice de neurone. Les déficits en ces métabolites neuroprotective, Morrow a dit, pourrait expliquer pourquoi la maladie semble avoir un cours dégénératif.

Futur espoir

L'équipe du lendemain chez Brown maintenant développe des hypothèses neuves et les vérifie dans le modèle de souris qu'elles ont développé. Non seulement recherchent-elles à raffiner et approfondir leur compréhension de la façon dont ces voies métaboliques règlent l'encéphalopathie et le fonctionnement, mais également, elles sont désireuses de vérifier des voies potentielles de sauver le développement et d'éviter la progression de la maladie.

« Je crois qu'il y a espoir que si ces enfants étaient recensés tôt en tant qu'ayant cet état génétique, il peut y a une intervention qui pourrait éviter l'étape progressive, » Morrow disait.

Les chercheurs sont intéressés également d'apprendre plus au sujet de la façon dont ces voies métaboliques mitochondriales jouent des fonctions clé dans le cerveau se développant et de la façon dont ces voies peuvent contribuer à la santé de cerveau.

Source:

Brown University