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I ricercatori descrivono come le mutazioni genetiche causano il disordine neurologico non specificato

In rari casi -- per esempio, fra i fratelli germani in due famiglie dal Pakistan e dall'Oman descritti in un nuovo studio -- i bambini sono nati con un disordine neurologico non specificato. Ora i ricercatori non solo hanno identificato le mutazioni genetiche coinvolgere, ma anche ripiegate loro nelle culture del laboratorio e nei modelli del mouse per produrre una comprensione iniziale di come le mutazioni causano la malattia.

Lo studio negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze evidenzia sia nuovo medico che le opportunità scientifiche, hanno detto il Dott. Eric Morrow, professore associato di biologia e della psichiatria e del comportamento umano nella facoltà di medicina di Alpert del labirinto della Brown University.

“Questo è un chiaro, nuovo disordine neurogenetic dovuto le mutazioni in GPT2,„ ha detto Morrow, che egualmente vede i pazienti all'ospedale di Bradley ed è affiliato con l'istituto marrone per scienza di cervello. “Oltre alla pertinenza questo deve la diagnosi dei disordini inerenti allo sviluppo e potenzialmente terapeutica, è egualmente una finestra in come il cervello si sviluppa ed in come il cervello funziona.„

Il documento rivela i risultati specifici del neurodevelopment di base, Morrow ha detto. Il gene in questione, GPT2, è espresso nel nucleo delle celle, ma l'enzima che genera sembra vitale alle vie metaboliche nei mitocondri, organelli che forniscono l'energia e le particelle elementari biosintetiche alle celle. Le conseguenze delle mutazioni sembrano essere nell'affidare i cervelli di sviluppo senza capacità biosintetiche di svilupparsi correttamente ed ai deficit in metaboliti che potrebbero contribuire ad impedire la degenerazione.

Inoltre, il G nel nome del gene corrisponde a glutammato, un neurotrasmettitore importante che governa come le cellule cerebrali, o i neuroni, connettono ed interagiscono.

“Scoprire che un glutammato metabolizza l'enzima che è associato con una malattia di cervello è un'opportunità di capire come quel neurotrasmettitore potrebbe lavorare o essere modulato,„ Morrow ha detto.

Il giorno dopo è autore co-corrispondente con i collaboratori David Housman a Massachusetts Institute of Technology e Ganeshwaran Mochida all'ospedale pediatrico di Boston. Gli autori del co-cavo dello studio sono ricercatore marrone Qing Ouyang e ricercatore Tojo Nakayama dell'ospedale pediatrico di Boston. Il secondo autore, Ozan Baytas, è un candidato di Ph.D. nel programma di formazione del laureato della neuroscienza di Brown.

Un disordine non specificato

Il gruppo, che egualmente include i collaboratori nel Pakistan e nell'Oman, ha cominciato la ricerca più di cinque anni fa quando stavano studiando due famiglie in quei paesi con i bambini di cui i sintomi hanno incluso la crescita postnatale sotto-normale del cervello, l'inabilità intellettuale e progressivamente il peggioramento dei problemi del motore. I bambini, 14 in tutto attraverso le due famiglie numerose, potevano tipicamente camminare dall'età 3, eppure una maggioranza ha perso che l'abilità più successivamente mentre il controllo di motore ha diminuito in loro cosciotti, poichè una circostanza ha chiamato la paraplegia spastica è emerso. La paraplegia spastica è considerata generalmente di comprendere una causa neurodegenerative, Morrow ha detto.

Il gruppo ha rintracciato una mutazione genetica al cromosoma 16 e mentre la tecnologia d'ordinamento di prossima generazione è diventato disponibile, potevano trovare due mutazioni specifiche in GPT2. Nel frattempo, alcun altro gruppo di ricerca ha avuto anche collegato GPT2 mutazione a neurologico malattia in altro famiglia, compreso una famiglia negli Stati Uniti catturati insieme, Morrow ha detto, gli studi fornisca la prova ben fondata che il gene è pertinente alla malattia neurologica.

Modellistica del meccanismo mitocondriale

Con le mutazioni genetiche identificate, Morrow ed i suoi collaboratori è andato molto di più imparare come le mutazioni potrebbero causare la malattia. per fare che il gruppo ha creato i modelli in cui le mutazioni sono state indotte in cellule umane ed anche in mouse. Come i bambini con le mutazioni GPT2, i mouse di sviluppo con la crescita neurale di mutazioni e del cervello diminuita anche indicata.

In questi modelli del laboratorio i ricercatori potevano studiare dettagliatamente la biochimica differente a gioco con e senza le mutazioni. Nelle cellule umane hanno veduto che le mutazioni piombo ad attività dell'enzima diminuita. Egualmente hanno determinato che la proteina individua nei mitocondri.

I mouse mutanti costruiti con una carenza degli enzimi GPT2 hanno mostrato il metabolismo anormale del cervello. Per esempio, alcune delle differenze hanno insidiato un trattamento chiamato il ciclo del TCA, che è importante per la produzione dell'energia e la generazione delle particelle elementari per le celle.

Mentre queste vie metaboliche sono state studiate bene rapido nella divisione delle celle quale in cancro, Morrow ha detto, non sono state come studiate completamente nella differenziazione dei neuroni che coltivano le estensioni e le connessioni durante la prima infanzia. Per fare il quel, Morrow e colleghi ha collaborato con gli esperti nel metabolismo del cancro, Ralph DeBerardinis al centro medico sudoccidentale dell'università del Texas e Shawn Davidson e David Housman al MIT, per sviluppare gli esperimenti pertinente a GPT2 ed al cervello. Quando i ricercatori hanno esaminato i neuroni dei mouse di sviluppo, hanno trovato che un con le mutazioni GPT2 hanno prodotto meno sinapsi, le connessioni fra i neuroni che compongono i circuiti del cervello.

I ricercatori hanno condotto il delineamento su grande scala dei metaboliti nei cervelli dei mouse mutanti. Hanno trovato nei livelli anormali del metabolita dei mouse mutanti GPT2 relativi al metabolismo, al TCA ed alle vie dell'amminoacido richiesti per salubrità proteggente del neurone. Le carenze in questi metaboliti neuroprotective, Morrow ha detto, potrebbero spiegare perché la malattia sembra avere un corso degenerante.

Speranza futura

Il gruppo del giorno dopo a Brown ora sta mettendo a punto le nuove ipotesi e sta sperimentandole nel modello che del mouse si sono sviluppate. Non solo stanno cercando di raffinare ed approfondire la loro comprensione di come quelle vie metaboliche regolamentano la malattia di cervello e funzionano, ma anche, sono desiderose di verificare i modi potenziali salvare lo sviluppo ed impedire la progressione di malattia.

“Credo che ci sia speranza che se questi bambini fossero identificati presto come avendo questo stato genetico, ci può essere un intervento che potrebbe impedire la progressione,„ Morrow dicesse.

I ricercatori egualmente sono interessati imparare più circa come queste vie metaboliche mitocondriali svolgono i ruoli chiave nel cervello di sviluppo e come queste vie possono contribuire a salubrità del cervello.

Source:

Brown University