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La molecola di Triptolide può rivoltarsi “nel missile da crociera„ contro cancro

Più Di 20 anni fa, un tabellone per le affissioni in Cina piccata l'interesse di un biologo chimico. Ha firmato un estratto dall'impianto conosciuto come “la vite del dio di tuono„ come immunosoppressore. Un breve esame della ricerca pubblicata ha rivelato che l'ingrediente chiave dell'estratto - il piccolo triptolide della molecola - era stato identificato già 20 anni che l'annuncio del tabellone per le affissioni e potrebbe fermare le celle dal moltiplicarsi.

Glutriptolides può fungere da “missili da crociera„ contro cancro. La componente del glucosio mira ai trasportatori del glucosio (rossi) nella membrana delle celle, tirante il triptolide tossico dentro. Credito: Medicina di Johns Hopkins

Ora, quel biologo chimico ed i suoi colleghi al rapporto della Scuola di Medicina di Johns Hopkins University che le prove del triptolide in cellule umane e mouse sono migliorate notevolmente tramite il collegamento chimico di glucosio alla molecola di triptolide. L'adjunta chimica trasforma la molecola più solubili ed essenzialmente i giri “un missile da crociera„ che cerca preferenziale le cellule tumorali, la ricerca dice. Il cambiamento ha potuto anche fare diminuire gli effetti secondari in pazienti e rendere la droga più facile amministrare.

Un riassunto della ricerca è pubblicato nel giornale Angewandte Chemie ed è stato pubblicato online il 30 agosto.

“Abbiamo parecchio da fare prima che possiamo provare questo derivato del triptolide in esseri umani e pensiamo che gli adeguamenti supplementari potrebbero migliorarlo ancor più,„ diciamo Giugno O. Liu, il Ph.D., il professor di farmacologia e di scienze molecolari alla Scuola di Medicina di Johns Hopkins University e ad un membro del Centro del Cancro di Johns Hopkins Kimmel, “ma di già ha le caratteristiche che chiave stiamo cercando: È abbastanza solubile in acqua e preferisce le cellule tumorali sopra le celle in buona salute.„

Liu, un nativo di una cittadina a nord di Shanghai in Cina, spiega che la vite del dio di tuono è stata utilizzata nella medicina di cinese tradizionale per più di 400 anni, principalmente per calmare un sistema immunitario iperattivo, che può causare le malattie come l'artrite reumatoide e la sclerosi a placche.

Il Suo laboratorio si specializza nella capire come i composti naturali con i beni curativi conosciuti esercitano i loro effetti sulle cellule umane. Cinque anni fa, lui ed i suoi colleghi hanno scoperto che il triptolide ferma la crescita delle cellule interferendo con la proteina XPB, parte di grande fattore di trascrizione IIH del commputer della proteina, che, a sua volta, è necessario dal RNA polimerasi complesso II degli enzimi per fare il mRNA.

Poiché il triptolide ferma la crescita delle cellule, funziona bene per combattere la moltiplicazione delle cellule tumorali, Liu dice, sia in celle laboratorio-crescenti che in animali da laboratorio con cancro. Purtroppo, - e molti dei sui derivati - non sono riuscito a lavorare bene in pazienti perché non si dissolve bene nell'acqua o nel sangue ed hanno troppi effetti secondari dovuto la sua uccisione indiscriminante delle celle in buona salute come pure delle celle del tumore.

L'ultima ricerca di Liu cercata “per preparare„ triptolide per mirare alle cellule tumorali sfruttando la conoscenza che la maggior parte delle cellule tumorali fanno le copie extra delle proteine, chiamata trasportatori del glucosio. Quei trasportatori formano i tunnel tramite una membrana delle cellule per includere abbastanza glucosio alla crescita rapida del combustibile. Fissando il glucosio al triptolide, i ricercatori hanno sperato di ingannare le cellule tumorali nell'includere il veleno di cella-uccisione, come avuto fatto con successo con altre droghe anticancro.

“Stavamo cercando qualcosa che potrebbe essere amministrato per via endovenosa, rimaniamo stabili nel sangue e poi diventiamo attivi non appena è stato incluso nelle cellule tumorali,„ diciamo Liu.

Per cominciare, i chimici hanno progettato e sintetizzato cinque derivati del triptolide, glutriptolides definiti. Ogni derivato ha avuto glucosio fissato allo stesso punto sulla molecola di triptolide ma ha avuto “linker„ differenti connetterli.

Un esperimento iniziale ha indicato che nessuno dei glutriptolides erano buoni a bloccare l'attività del fattore di trascrizione depurativo IIH. Liu spiega che che cosa potrebbe sembrare come cattive notizie era realmente un risultato positivo, poiché ha suggerito che le droghe siano state soltanto una volta attive hanno entrato nelle celle ed hanno fatte i loro collegamenti del glucosio rimuovere.

Quando i cinque glutriptolides sono stati provati sulle celle embrionali umane del rene, il glutriptolide 2 ha rallentato la crescita delle cellule meglio del resto ed è il solo derivato che hanno continuato a studiare.

Negli esperimenti successivi della provetta e delle cellule, i ricercatori hanno confermato che il glutriptolide 2 funziona appena come il triptolide - interferendo con XPB - comunque agisce in tal modo soltanto nelle più alte concentrazioni. Egualmente hanno indicato che una linea cellulare del cancro (DLD1-Mut) conosciuta ai lotti dei prodotti del trasportatore 1 del glucosio era più sensibile al glutriptolide 2 effetti che una simile linea cellulare (DLD1-WT) senza copie extra del trasportatore.

Quando i ricercatori hanno valutato gli effetti dei triptolide su varie celle e cellule tumorali in buona salute in parallelo con il glutriptolide 2, hanno trovato che il triptolide ha teso a rallentare ugualmente in media la crescita delle celle e delle cellule tumorali in buona salute, mentre il glutriptolide 2 era otto volte più efficace contro le cellule tumorali. Liu dice che questo risultato indica che il nuovo composto - se provato in esseri umani - può essere più selettivo contro le cellule tumorali e potrebbe quindi avere meno effetti secondari.

Per Concludere, dovuto le differenze la tossicità generale nei composti', prove ha indicato che i mouse potrebbero tollerare una dose di 0,2 milligrammo/chilogrammi di triptolide e 1 milligrammo/chilogrammo di glutriptolide 2. A quelle dosi, il glutriptolide 2 ha sradicato più rapidamente i tumori in mouse con carcinoma della prostata e le celle impedite del tumore dalla riapparizione per un pieno tre settimane dopo che il trattamento si era fermato.

“Completamente siamo stati sorpresi vedere quell'attività antitumorale continua,„ dice Liu. “È qualcosa che vogliamo studiare più ulteriormente.„ Il gruppo pianificazione verificare le modifiche supplementari ai collegamenti biochimici che connettono il glucosio al triptolide per vedere se può più ulteriormente fare diminuire la tossicità del composto alle celle in buona salute ed aumentare la sua efficacia contro quelle cancerogene.

Sorgente: http://www.hopkinsmedicine.org/