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A molécula de Triptolide pode transformar de “no míssil cruzeiro” contra o cancro

Mais de 20 anos há, um quadro de avisos em China piqued o interesse de um biólogo químico. Endossou um extracto da planta conhecida como do “a videira do deus trovão” como um imunossupressor. Uma breve revisão da pesquisa publicada revelou que o ingrediente chave do extracto - o triptolide pequeno da molécula - tinha sido identificado 20 anos antes que o anúncio do quadro de avisos, e ele poderia parar pilhas da multiplicação.

Glutriptolides pode actuar como de “mísseis cruzeiro” contra o cancro. O componente da glicose visa os transportadores da glicose (vermelhos) na membrana das pilhas, puxando o triptolide tóxico para dentro. Crédito: Medicina de Johns Hopkins

Agora, esse biólogo químico e seus colegas no relatório da Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins que os testes do triptolide em pilhas humanas e em ratos estão melhorados vastamente pelo acessório químico da glicose à molécula do triptolide. O serviço adicional químico faz a molécula mais solúveis e essencialmente voltas ele de “em um míssil cruzeiro” que procure preferencial células cancerosas, a pesquisa diz. A mudança pôde igualmente diminuir efeitos secundários nos pacientes e facilitar a droga administrar.

Um sumário da pesquisa é publicado no jornal Angewandte Chemie e foi publicado em linha o 30 de agosto.

“Nós temos o uma grande distância a percorrer antes que nós possamos testar este derivado do triptolide nos seres humanos, e nós pensamos que os ajustes adicionais poderiam o melhorar ainda mais,” dizemos Junho O. Liu, Ph.D., professor da farmacologia e de ciências moleculars na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins e em um membro do Centro do Cancro de Johns Hopkins Kimmel, “mas dele já tem as características que chaves nós temos procurado: É bastante solúvel em água, e prefere células cancerosas sobre pilhas saudáveis.”

Liu, um nativo de uma cidade pequena ao norte de Shanghai em China, explica que a videira do deus do trovão estêve usada na medicina Chinesa tradicional por mais de 400 anos, para acalmar na maior parte um sistema imunitário overactive, que possa causar doenças como a artrite reumatóide e a esclerose múltipla.

Seu laboratório especializa-se em figurar para fora como os compostos naturais com propriedades curas conhecidas exercem seus efeitos em pilhas humanas. Cinco anos há, e seus colegas descobriram que o triptolide para o crescimento da pilha interferindo com a proteína XPB, parte do grande factor IIH da transcrição da máquina da proteína, que, por sua vez, é necessário pela polimerase de RNA complexa II da enzima fazer o mRNA.

Porque o triptolide para o crescimento da pilha, trabalha bem para lutar a multiplicação das células cancerosas, Liu diz, em pilhas laboratório-crescidas e nos animal de laboratório com cancro. Infelizmente, - e muitos de seus derivados - não trabalharam bem nos pacientes porque não se dissolve bem na água ou no sangue, e têm efeitos secundários demais devido a sua matança indiscriminada de pilhas saudáveis assim como de pilhas do tumor.

A pesquisa a mais atrasada de Liu procurada “treinar” o triptolide para visar células cancerosas explorando o conhecimento que a maioria de células cancerosas fazem cópias extra das proteínas, chamado transportadores da glicose. Aqueles transportadores formam túneis através de uma membrana de pilha para importar bastante glicose ao crescimento rápido do combustível. Anexando a glicose ao triptolide, os pesquisadores esperaram enganar as células cancerosas em importar o veneno da pilha-matança, como tido feito com sucesso com outras drogas anticancerosas.

“Nós procurávamos algo que poderia ser administrado intravenosa, permanecemos estáveis no sangue e tornamo-nos então activos assim que fosse importado em células cancerosas,” dizemos Liu.

Para começar, os químicos projectaram e sintetizaram cinco derivados do triptolide, glutriptolides dublados. Cada derivado teve a glicose anexada ao mesmo ponto na molécula do triptolide mas teve “linkers diferentes” conectá-los.

Uma experiência inicial mostrou que nenhuns dos glutriptolides eram bons em obstruir a actividade do factor refinado IIH da transcrição. Liu explica que o que pôde parecer como más notícias era realmente um resultado positivo, desde que sugeriu que as drogas sejam somente activas uma vez incorporaram pilhas e tiveram seus acessórios da glicose removidos.

Quando os cinco glutriptolides foram testados em pilhas embrionárias humanas do rim, o glutriptolide 2 retardou o crescimento da pilha melhor do que o resto e é o único derivado que continuaram a estudar.

Em umas experiências mais atrasadas do tubo de ensaio e da pilha, os pesquisadores confirmaram que o glutriptolide 2 trabalha apenas como o triptolide - interferindo com o XPB - embora ele faz tão somente em umas concentrações mais altas. Igualmente mostraram que uma linha celular do cancro (DLD1-Mut) conhecida aos lotes do produto do transportador 1 da glicose era mais sensível ao glutriptolide 2 efeitos do que uma linha celular similar (DLD1-WT) sem cópias extra do transportador.

Quando os pesquisadores avaliaram os efeitos dos triptolide em uma variedade de pilhas e células cancerosas saudáveis paralelamente ao glutriptolide 2, encontraram que o triptolide tendeu a retardar ingualmente em média o crescimento de pilhas e de células cancerosas saudáveis, quando o glutriptolide 2 era oito vezes mais eficaz contra células cancerosas. Liu diz que este resultado sugere que o composto novo - se testado nos seres humanos - possa ser mais selectivo contra células cancerosas e poderia conseqüentemente ter menos efeitos secundários.

Finalmente, devido às diferenças a toxicidade geral nos compostos', testes mostrou que os ratos poderiam tolerar uma dose de 0,2 miligramas/quilogramas de triptolide e 1 miligrama/quilograma do glutriptolide 2. Naquelas doses, o glutriptolide 2 erradicou tumores mais rapidamente nos ratos com cancro da próstata e pilhas impedidas do tumor do reaparecimento para um completo três semanas depois que o tratamento tinha parado.

“Nós fomos surpreendidos totalmente ver essa actividade antitumorosa sustentada,” diz Liu. “É algo que nós queremos estudar mais.” O grupo planeia testar alterações adicionais às relações bioquímicas que conectam a glicose ao triptolide para considerar se pode mais diminuir a toxicidade do composto às pilhas saudáveis e aumentar sua eficácia contra as cancerígenos.

Source: http://www.hopkinsmedicine.org/