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La molécula de Triptolide puede girar en el “misil de travesía” contra cáncer

Hace Más de 20 años, una cartelera en China piqued el interés de un biólogo químico. Aprobó un extracto de la instalación conocida como “la vid de dios del trueno” como inmunosupresor. Una revista abreviada de la investigación publicada reveló que el ingrediente dominante del extracto - el pequeño triptolide de la molécula - había sido determinado 20 años antes que el anuncio de la cartelera, y él podría parar las células de multiplicarse.

Glutriptolides puede actuar como “misiles de travesía” contra cáncer. El componente de la glucosa apunta los transportadores de la glucosa (rojos) en la membrana de células, tirando del triptolide tóxico dentro. Haber: Remedio de Johns Hopkins

Ahora, ese biólogo químico y sus colegas en el parte de la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins que las pruebas del triptolide en células humanas y ratones son mejoradas sumamente mediante el accesorio químico de la glucosa a la molécula del triptolide. La agregación química hace la molécula más solubles y esencialmente giros él en un “misil de travesía” que busque preferencial a las células cancerosas, la investigación dice. El cambio pudo también disminuir efectos secundarios en pacientes y hacer la droga más fácil administrar.

Un resumen de la investigación se publica en el gorrón Angewandte Chemie y fue publicado en línea el 30 de agosto.

“Tenemos mucho por hacer antes de que poder probar este derivado del triptolide en seres humanos, y pensamos que los ajustes adicionales podrían mejorarlo aún más,” decimos Junio O. Liu, Ph.D., profesor de la farmacología y de las ciencias moleculares en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins y una pieza del Centro del Cáncer de Johns Hopkins Kimmel, “solamente de él tiene ya las características dominantes que hemos estado buscando: Es muy soluble en agua, y prefiere a células cancerosas sobre las células sanas.”

Liu, natural de una pequeña ciudad al norte de Shangai en China, explica que la vid de dios del trueno se ha utilizado en el remedio Chino tradicional por más de 400 años, para calmar sobre todo un sistema inmune activo, que puede causar enfermedades como artritis reumatoide y esclerosis múltiple.

Su laboratorio se especializa en imaginar cómo las pastas naturales con las propiedades curativas sabidas ejercen sus efectos sobre las células humanas. Hace Cinco años, él y sus colegas descubrieron que el triptolide para incremento de la célula interfiriendo con la proteína XPB, parte del factor grande IIH de la transcripción de la máquina de la proteína, que, a su vez, es necesitado por la polimerasa de ARN compleja de la enzima II para hacer el mRNA.

Porque el triptolide para incremento de la célula, trabaja bien para luchar la multiplicación de células cancerosas, Liu dice, en células laboratorio-crecidas y en animales de laboratorio con el cáncer. Lamentablemente, él - y muchos de sus derivados - no ha podido trabajar bien en pacientes porque no disuelve bien en agua o sangre, y tiene demasiados efectos secundarios debido a su matanza indistinta de células sanas así como de células del tumor.

La última investigación de Liu intentada “para entrenar” a triptolide para apuntar a las células cancerosas explotando el conocimiento que la mayoría de las células cancerosas hacen copias extras de proteínas, llamado transportadores de la glucosa. Esos transportadores forman los túneles a través de una membrana celular para importar suficiente glucosa al incremento rápido del combustible. Asociando la glucosa al triptolide, los investigadores esperaban engañar a las células cancerosas en la importación del veneno de la célula-matanza, como tenido hecho con éxito con otras drogas anticáncer.

“Buscábamos algo que se podría administrar intravenoso, seguimos siendo estables en la sangre y después llegamos a ser activos tan pronto como fuera importada en las células cancerosas,” decimos a Liu.

Para comenzar, los químicos diseñaron y sintetizaron cinco derivados de triptolide, glutriptolides aparados. Cada derivado tenía glucosa asociada a la misma mancha en la molécula del triptolide pero tenía diversas “máquinas para hacer chorizos” el conectar de ellas.

Un experimento inicial mostró que ningunos de los glutriptolides eran buenos en cegar la actividad del factor purificado IIH de la transcripción. Liu explica que qué pudo parecer como noticias malas estaba real un resultado positivo, puesto que sugirió que las drogas fueran solamente activas una vez incorporaron las células e hicieron sus accesorios de la glucosa quitar.

Cuando los cinco glutriptolides fueron probados en las células embrionarias humanas del riñón, el glutriptolide 2 retrasó incremento de la célula mejor que el descanso y es el único derivado que continuaron estudiar.

En experimentos posteriores del tubo de ensayo y de la célula, los investigadores confirmaron que el glutriptolide 2 trabaja apenas como triptolide - interfiriendo con XPB - él hace sin embargo tan solamente en concentraciones más altas. También mostraron que una variedad de células del cáncer (DLD1-Mut) sabida a los lotes de la producción del transportador 1 de la glucosa era más sensible al glutriptolide 2 efectos que una variedad de células similar (DLD1-WT) sin las copias extras del transportador.

Cuando los investigadores evaluaron los efectos de los triptolide sobre una variedad de células y de células cancerosas sanas paralelamente al glutriptolide 2, encontraron que el triptolide tendió a reducir igualmente el incremento de células y de células cancerosas sanas, mientras que el glutriptolide 2 era ocho veces más efectivo contra las células cancerosas, por término medio. Liu dice que este resultado sugiere que la nueva pasta - si está probado en seres humanos - pueda ser más selectivo contra las células cancerosas y podría por lo tanto tener menos efectos secundarios.

Finalmente, debido a las diferencias en la toxicidad general de las pastas', pruebas mostró que los ratones podrían tolerar una dosis de 0,2 miligramos/kilogramos de triptolide y 1 miligramo/kilogramo del glutriptolide 2. En esas dosis, el glutriptolide 2 suprimió tumores más rápidamente en ratones con el cáncer de próstata y las células prevenidas del tumor de reaparecer para un completo tres semanas después de que el tratamiento había parado.

“Nos sorprendieron totalmente ver esa actividad antitumores continua,” dice a Liu. “Es algo que queremos estudiar más lejos.” El grupo proyecta probar modificaciones adicionales a las conexiones bioquímicas que conectan la glucosa con el triptolide para considerar si puede disminuir más lejos la toxicidad de la pasta a las células sanas y aumentar su eficacia contra las cacerígenas.

Fuente: http://www.hopkinsmedicine.org/