Het Onderzoek biedt nieuw inzicht in onderliggende mechanismen van dodelijke blaasbindweefselvermeerdering aan

Een minder belangrijke hik in de opeenvolging van een menselijk gen kan verwoestende invloeden op gezondheid hebben. Dergelijke gebreken veroorzaken blaasbindweefselvermeerdering (CF), een ziekte die de longen en andere essentiële organen, vaak leidend tot dood door de leeftijd van 30 beïnvloedt.

In nieuw onderzoek dat in de huidige kwestie van de Vooruitgang van de Wetenschap verschijnt, Waad Van Horn en zijn collega's van Vanderbilt en de Noordwestelijke Universiteiten onderzoeken het ondersteunen van deze dodelijke kwelling, met inbegrip van zijn duidelijk onevenredig effect op vrouwen, dat voor een deel aan de invloed van oestrogeen op de stroom van belangrijke chemische ionen gepast is.

Het onderzoek biedt nieuw inzicht in de onderliggende mechanismen aan die de ziekte beïnvloeden en plaatst het stadium voor ontwikkeling van nieuwe die behandelingsstrategieën op het verhinderen van of het omkeren van zijn rampzalige gevolgen worden gericht.

Van Horn is een onderzoeker op het Centrum van Biodesign van de Universiteit van de Staat van Arizona voor Gepersonaliseerde Diagnostiek. In de huidige studie, onderzoekt een multi-universitaire groep een essentiële proteïne betrokken bij het vervoer van ionen over biologische membranen.

Cellulair Internet

Het vervoer van ionen is een essentiële eigenschap van het leven systemen, die een waaier van fysiologische processen met inbegrip van hartslag, hoorzitting, en spierbewegingen toestaan. De Tekorten in ionenvervoer worden betrokken bij een brede waaier van ernstige ziekten, met inbegrip van cholera, longoedeem, en CF.

„Één van de gemeenschappelijkste manieren voor mee te delen cellen is door de stroom van ionen zoals natrium, kalium, en magnesium. De Ionen kanalen zijn effectief gaten in het membraan die strak geregeld zijn--zij zijn op basis van eiwitten,“ Van Horn zegt.

Het ionendievervoersysteem in het huidige onderzoek wordt onderzocht impliceert een kritieke die proteïne als KCNE3 wordt bekend, welke hulp behoorlijk ionenvervoer regelt. KCNE3 vormt een complex met een partnerproteïne-- KCNQ1, die als kanaal voor ionen dienst doet. Samen, vormen zij een fijn-gestemd gateway, het toelaten of het blokkeren ionenvervoer om zoute en vloeibare homeostase te handhaven.

Complexe KCNE3-KCNQ1 wordt beschreven in de nieuwe studie met een ongekende duidelijkheid gebruikend een combinatie van experimentele gegevens, moleculaire dynamica, evaluatie van gelijkaardige proteïnen over species en verfijnde vooruitlopende modellering van eiwitstructuur.

Onder zijn vele functies, regelt KCNE3 de stroom van kalium (K+) ionen die effectvervoer van chloride (Cl) ionen over epitheliaale weefsels. In patiënten met het CF, is de efficiënte migratie van chlorideionen geschaad. Het onderzoek voorziet nieuw inzicht in het juiste functioneren van de chloride ionengateway en de mechanismen die aan zijn dysfunctie in patiënten ten grondslag liggen van CF.

„Dit is een ongebruikelijk geval in biologie waar deze bijkomende membraanproteïne aan het ionenkanaal bindt en effectief het ionenkanaal aanzet. Dat is belangrijk vooral in de trachee en de epitheliaale weefsels in uw longen,“ Van Horn zegt.

Een beter inzicht in de structuur en de functie van de ionengateway openbaart hoe het oestrogeen zich in het complexe kanaal zou kunnen mengen KCNE3-KCNQ1, blijkbaar verergerend de gevolgen van de longziekte van het CF en leidend tot hogere sterftecijfers en korter een levensduur voor vrouwelijke patiënten.

De „nadruk van deze studie moet begrijpen hoe deze proteïne KCNE3 met het ionenkanaal KCNQ1 in wisselwerking staat en hoe KCNE3 het kanaal om volledig open veroorzaakt te worden, of geleidend, aan ionenstroom,“ Van Horn zegt.

Door een verscheidenheid van experimentele benaderingen met inbegrip van structurele biologie, elektrofysiologie, celbiologie en computerbiologie te combineren, openbaart de studie de gedetailleerde werkingen van membraan eiwit complex, gebruikend de vooruitlopende bevoegdheid van structurele biologie om te zien hoe het oestrogeen de verstoring kan beïnvloeden het kanaal.

Onder de hulpmiddelen voor deze onderzoeken worden gebruikt is nuclear magnetic resonance (NMR), een technologie nauw verwant aan het magnetic resonance imaging (MRI) nu gemeenschappelijk in klinische montages voor het waarnemen van weefsels en organen in het lichaam met hoge resolutie die.

NMR prestaties de magnetische eigenschappen die van atoomkernen, onderzoekers toestaan houden van Van Horn binnen aan nul op structurele details van biomoleculen, (met inbegrip van membraanproteïnen), met opmerkelijke duidelijkheid. Gebruikend de techniek, kunnen de wetenschappers de gevolgen voorspellen van bepaalde veranderingen voor eiwitstructuur en dynamica en druginteractie met doelproteïnen optimaliseren.

Dodelijke glitch

De Blaas bindweefselvermeerdering is een genetische wanorde het waarvan primaire effect op de longen, niettemin de alvleesklier, lever is, kunnen de darmen en de nieren ook worden beschadigd. De ziekte is gemeenschappelijkst onder mensen van Noordelijk Europees voorgeslacht en slaat ruwweg één van elke 3000 pasgeborenen.

De wanorde is gekend als autosomal recessieve ziekte betekenen, die dat beide ouderlijke exemplaren van een bepaald gen een verandering moeten bevatten, resulterend in een afwijkende die vorm van een proteïne als de blaas het geleidingsvermogenregelgever van het bindweefselvermeerderingstransmembraan wordt bekend (CFTR). De Individuen met slechts één gebrekkig exemplaar van het gen zijn over het algemeen gezond, maar kunnen als carriers van de recessieve trek handelen.

Het gemeenschappelijkste tekort die tot het CF leiden is een schrapping van drie nucleotiden coderend voor aminozuurphenylalanine, hoewel zowat 1500 andere veranderingen cf. de Afwisselende verschillende gevolgen van de veranderingenoorzaak voor de proteïne kunnen ook produceren CFTR, soms veroorzakend mildere of strengere manifestaties van de ziekte.

Men erkent over het algemeen dat de wijfjes vatbaarder zijn voor ravages van het CF, vaak tonend strengere symptomen en kortere levensverwachting. Het hormoonoestrogeen wordt verondersteld om een essentiële bijdragende factor te zijn aan het waargenomen geslachtshiaat in de gevallen van het CF.

De Verstoring van ionenstroom geeft voor een deel rekenschap van symptomen van het CF, die de hellend-omhooggaande productie van zweet, slijm, en spijsverteringsvloeistoffen omvatten. De voorwaarde blijft ongeneeslijk. De overgrote meerderheid van blaasbindweefselvermeerderingspatiënten sterft aan bacteriële besmettingen, in het bijzonder van ziekteverwekkerpseudomonas.

Men gelooft dat het juiste functioneren van de KCNQ1 kanaalhulp vloeibare opbouw in de longen verlicht. Wanneer geremd door hoge concentraties van oestrogeen, is de ionenstroom geschaad, toestaand bacteriële besmettingen om verankering te vinden. Rond 80 percent van de sterfgevallen door het CF worden veroorzaakt is het resultaat van longproblemen dat. De Ernstige die besmettingen door de ziekte worden veroorzaakt worden typisch behandeld met antibiotica, die enigszins beter de prognose voor de patiënten van het CF hebben, niettemin de ziekte blijft een belangrijke moordenaar.

Een aantal veelbetekenende symptomen zijn kenmerkend van het CF en omvatten zout-proeft huid, de slechte groei en slechte gewichtsaanwinst en de accumulatie van dik, kleverig slijm. De patiënt is vaak kort van adem en de bacteriële borstbesmettingen zijn gemeenschappelijk.

Dergelijke symptomen verschijnen typisch in kleutertijd en kinderjaren. De Mislukking van de juiste groei kan toe te schrijven zijn aan een combinatie factoren, met inbegrip van chronische longbesmetting, slechte absorptie van voedingsmiddelen door het maagdarmkanaal, en de verhoogde metabolische vraag als resultaat van chronische ziekte.

Vorm en functie

Zoals Van Horn benadrukt, geven de membraanproteïnen, als die onderzocht in de huidige studie, van bijna een derde alle menselijke proteïnen rekenschap en zijn zeer belangrijke factoren in gezondheid en ziekte. Dergelijke proteïnen zijn doelstellingen van de overgrote meerderheid van drugs en andere therapeutische agenten, nog is een grondiger inzicht in hun gedetailleerde structuur en subtiele interactie noodzakelijk vóór het CF en een gastheer van andere ziekten op basis van eiwitten kan voldoende worden gericht.

„Dit is werkelijk de gouden era voor het gebied van membraan eiwit structurele biologie. Wij beginnen om werkelijk te begrijpen hoe deze proteïnen samenwerken en wat de architectuur als kijkt,“ Van Horn zeggen. „Op lange termijn, een beter inzicht in hoe het werk van membraanproteïnen zal helpen om het CF en andere ziekten gemakkelijker te behandelen te maken.“

Bron: De Universiteit van de Staat van Arizona

Advertisement