La Recherche offre des analyses neuves dans les mécanismes fondamentaux de la mucoviscidose mortelle

Un hoquet moins important dans la séquence d'un gène humain peut avoir des incidences dévastatrices sur la santé. De Telles imperfections entraînent la mucoviscidose (CF), une maladie affectant les poumons et d'autres organes vitaux, menant souvent à la mort par l'âge de 30.

Dans la recherche neuve apparaissant dans la question actuelle des Avances de la Science, Wade Van Horn et ses collègues de Vanderbilt et d'Universités Northwestern examinent les soutiens de cette affliction mortelle, y compris son effet disproportionné apparent sur des femmes, qui est dû en partie de l'influence de l'oestrogène sur le flux des ions chimiques importants.

La recherche offre des analyses neuves dans les mécanismes fondamentaux qui affectent la maladie et prépare le terrain pour le développement d'éviter visée par stratégies neuves de demande de règlement ou de renverser ses effets désastreux.

Van Horn est un chercheur au Centre de Biodesign de l'Université De L'Etat D'Arizona pour des Diagnostics Personnalisés. Dans l'étude actuelle, un groupe de multi-université explore une protéine essentielle concernée dans le transport des ions en travers des membranes biologiques.

Internet Cellulaire

Le transport des ions est une caractéristique technique indispensable des systèmes vivants, permettant un domaine des procédés physiologiques comprenant le battement du coeur, l'audition, et les mouvements de muscle. Des Défauts dans le transport d'ion sont impliqués dans une large gamme de graves maladies, y compris le choléra, l'oedème pulmonaire, et le CF.

« Une des voies les plus communes pour que les cellules communiquent est par le flux des ions comme le sodium, le potassium, et le magnésium. Les Canaux ioniques sont effectivement des trous dans la membrane qui sont fortement réglés--ils sont à base de protéines, » Van Horn dit.

Le système de transport d'ion vérifié dans la recherche actuelle concerne une protéine critique connue sous le nom de KCNE3, que les aides règlent correctement le transport d'ion. KCNE3 forme un composé avec une protéine d'associé-- KCNQ1, qui agit en tant que tunnel pour des ions. Ensemble, ils forment une passerelle fin-ajustée, permettant ou bloquant au transport d'ion afin de mettre à jour l'homéostasie de sel et de liquide.

Le composé KCNE3-KCNQ1 est décrit dans l'étude neuve avec la clarté sans précédent utilisant une combinaison des données expérimentales, de la dynamique moléculaire, du bilan des protéines assimilées en travers des substances et de la modélisation prévisionnelle sophistiquée de la structure des protéines.

Parmi ses nombreux fonctionnements, KCNE3 règle le flux des ions du potassium (K+) qui transport d'incidence des ions de chlorure (Cl) en travers des tissus épithéliaux. Dans les patients avec des CF, le transfert efficace des ions de chlorure est causé la détérioration. La recherche fournit à des analyses neuves dans le fonctionnement correcte de la passerelle et des mécanismes d'ion de chlorure étant à la base de son dysfonctionnement dans les patients le CF.

« C'est un cas inhabituel dans la biologie où cette protéine annexe de membrane grippe au canal ionique et met effectivement le canal ionique en marche. C'est important particulièrement dans la trachée et les tissus épithéliaux dans des vos poumons, » Van Horn dit.

Une meilleure compréhension de la structure et du fonctionnement de la passerelle d'ion indique comment l'oestrogène pourrait gêner le composé du tunnel KCNE3-KCNQ1, empirant apparemment les effets de l'affection pulmonaire de CF et menant à des taux de mortalité plus élevés et plus court une durée de vie pour des patientes.

« Le centre de cette étude est de comprendre comment cette protéine KCNE3 agit l'un sur l'autre avec le canal ionique KCNQ1 et comment KCNE3 fait devenir le tunnel entièrement ouvert, ou conducteur, au flux d'ion, » Van Horn dit.

En combinant un grand choix d'approches expérimentales comprenant la biologie structurelle, l'électrophysiologie, la biologie cellulaire et la bio-informatique, l'étude indique le fonctionnement détaillé du composé de protéine de membrane, utilisant l'alimentation électrique prévisionnelle de la biologie structurelle de voir comment l'oestrogène peut influencer l'interruption le tunnel.

Parmi les outils utilisés pour ces investigations est la résonance magnétique nucléaire (NMR), une technologie étroitement liée au terrain communal (MRI) d'imagerie par résonance magnétique maintenant dans les configurations cliniques pour observer des tissus et des organes dans le fuselage avec la haute résolution.

Exploits RMN les propriétés magnétiques des noyaux atomiques, permettant à des chercheurs comme Van Horn de mettre à zéro dedans sur les détails structurels des biomolécules, (protéines y compris de membrane), avec la clarté remarquable. Utilisant la technique, les scientifiques peuvent prévoir les effets de certaines mutations sur la structure des protéines et la dynamique et optimiser des interactions médicamenteuses avec des protéines cibles.

Problème Mortel

La Mucoviscidose est une affection génétique dont l'effet primaire est sur les poumons, cependant le pancréas, foie, intestins et les reins peuvent également être abîmés. La maladie est la plus commune parmi des gens de l'ascendance Européenne Du Nord et sonne approximativement un sur tous les 3000 nouveaux-nés.

Le trouble est connu comme maladie autosomique récessive, signifiant que les deux copies parentales d'un gène particulier doivent contenir une mutation, ayant pour résultat une forme anormale d'une protéine connue sous le nom de régulateur de conductibilité de transmembrane de mucoviscidose (CFTR). Les Personnes avec seulement une copie défectueuse du gène sont généralement sans maladie, mais peuvent agir en tant que porteurs du trait récessif.

Le défaut le plus commun menant aux CF est une omission de trois nucléotides codant pour la phénylalanine acide aminée, bien qu'environ 1500 autres mutations puissent également produire Cf. effets différents de cause Alterne de mutations sur la Protéine CFTR, les manifestations plus modérées ou plus sévères de entraîner parfois de la maladie.

On l'identifie généralement que les femelles sont plus susceptibles des ravages des CF, souvent affichant plus de symptômes sévères et d'espérance de vie plus courte. On pense que l'oestrogène d'hormone est un facteur contribuant essentiel à l'écartement de genre observé dans des caisses de CF.

L'Interruption du flux d'ion explique en partie des symptômes des CF, qui comprennent la production construite de la sueur, du mucus, et des liquide digestifs. La condition demeure incurable. L'immense majorité de patients de mucoviscidose meurent des infections bactériennes, en particulier des pseudomonas d'agent pathogène.

On le croit que le fonctionnement correcte des aides du tunnel KCNQ1 atténuent l'habillage liquide dans les poumons. Une Fois inhibé par des fortes concentrations d'oestrogène, le flux d'ion est causé la détérioration, permettant à des infections bactériennes de prendre la prise. Environ 80 pour cent des morts provoquées par des CF sont le résultat des problèmes de poumon. Des Graves infections provoquées par la maladie sont type traitées avec des antibiotiques, qui ont en quelque sorte amélioré le pronostic pour des patients de CF, bien que la maladie demeure un principal tueur.

Un certain nombre de symptômes indicateurs sont caractéristiques des CF et comprennent la peau de salé-échantillon, l'accroissement faible et le gain de poids faible et l'accumulation de mucus épais et collant. Le patient est souvent sous peu d'haleine et les infections de voies respiratoires bactériennes sont communes.

De Tels symptômes apparaissent type dans l'enfance et l'enfance. La Défaillance de l'accroissement correcte peut être due à une association de facteurs, y compris l'infection continuelle de poumon, l'absorption des aliments faible par le tractus gastro-intestinal, et la demande métabolique accrue en raison de la maladie chronique.

Forme et fonctionnement

Comme Van Horn met l'accent sur, les protéines de membrane, comme ceux examinées dans l'étude actuelle, représentent presque un tiers de toutes les protéines humaines et sont des facteurs clé dans la santé et la maladie. De Telles protéines sont des objectifs de l'immense majorité de médicaments et d'autres agents thérapeutiques, pourtant une compréhension plus complète de leur structure détaillée et effet subtile est nécessaire avant des CF et une foule d'autres maladies à base de protéines peut être convenablement adressée.

« C'est réellement l'âge d'or pour la zone de la biologie structurelle de protéine de membrane. Nous commençons à comprendre réellement à comment ces protéines fonctionnent ensemble et à ce que les architectures ressemblent, » Van Horn dit. « À long terme, une meilleure compréhension de la façon dont le travail de protéines de membrane aidera à rendre des CF et d'autres maladies plus facilement traitables. »

Source:

: Université De L'Etat d'Arizona

Advertisement