La Ricerca offre le nuove comprensioni nei meccanismi di fondo di fibrosi cistica micidiale

Un singhiozzo secondario nella sequenza di un gene umano può avere effetti devastanti su salubrità. Tali difetti causano la fibrosi cistica (CF), una malattia che pregiudica i polmoni ed altri organi vitali, piombo spesso alla morte dall'età di 30.

Nella nuova ricerca che compare nella questione attuale degli Avanzamenti di Scienza, il Wade Van Horn ed i suoi colleghi da Vanderbilt e dalle Università Northwestern esaminano i sostegni di questa afflizione micidiale, compreso il suo effetto sproporzionato evidente sulle donne, che è dovuto in parte all'influenza di estrogeno sul flusso degli ioni chimici importanti.

La ricerca offre le nuove comprensioni nei meccanismi di fondo che pregiudicano la malattia ed imposta la fase per lo sviluppo nuove di impedire puntato su del trattamento strategie o di inversione dei sui effetti disastrosi.

Van Horn è un ricercatore al Centro di Biodesign dell'Arizona State University per i Sistemi Diagnostici Personali. Nello studio corrente, un gruppo dell'multi-università esplora una proteina cruciale coinvolgere nel trasporto degli ioni attraverso le membrane biologiche.

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Il trasporto degli ioni è una funzionalità vitale dei sistemi viventi, permettendo un intervallo dei trattamenti fisiologici compreso il battito cardiaco, l'audizione ed i movimenti del muscolo. I Difetti nel trasporto di ione sono implicati in una vasta gamma di malattie serie, compreso il colera, l'edema polmonare ed il CFR.

“Uno dei modi più comuni affinchè le celle comunichi è con il cambiamento continuo degli ioni come sodio, potassio e magnesio. I Canali ionici sono efficacemente fori nella membrana che sono regolamentati strettamente--sono a base di proteine,„ Van Horn dice.

Il sistema di trasporto dello ione esaminatore nella ricerca corrente comprende una proteina critica conosciuta come KCNE3, che le guide correttamente regolamentano il trasporto di ione. KCNE3 forma un complesso con una proteina del partner-- KCNQ1, che funge da canale per gli ioni. Insieme, formano un gateway fine-sintonizzato, permettendo o bloccando il trasporto di ione per mantenere il sale e l'omeostasi fluida.

Il complesso KCNE3-KCNQ1 è descritto nel nuovo studio con chiarezza senza precedenti facendo uso di una combinazione di dati sperimentali, di dinamica molecolare, di valutazione di simili proteine attraverso le specie e di modellistica premonitrice specializzata della struttura della proteina.

Fra le sue numerose funzioni, KCNE3 regolamenta il flusso degli ioni del potassio (K+) che trasporto di impatto degli ioni del cloruro (Cl) attraverso i tessuti epiteliali. In pazienti con i CF, la migrazione efficiente degli ioni del cloruro è alterata. La ricerca fornisce le nuove comprensioni nel perfetto funzionamento del gateway e dei meccanismi dello ione del cloruro che sono alla base della sua disfunzione in pazienti il CFR.

“Questo è un caso insolito nella biologia dove questa proteina accessoria della membrana lega al canale ionico e efficacemente accende il canale ionico. Quello è importante particolarmente nella trachea e tessuti epiteliali in vostri polmoni,„ Van Horn dice.

Una migliore comprensione della struttura e della funzione del gateway dello ione rivela come l'estrogeno potrebbe interferire con il complesso del canale KCNE3-KCNQ1, peggiorante apparentemente gli effetti dell'affezione polmonare dei CF e piombo agli più alti tassi di mortalità e più breve una durata della vita per i pazienti femminili.

“Il fuoco di questo studio è di capire come questa proteina KCNE3 interagisce con il canale ionico KCNQ1 e come KCNE3 induce il canale a diventare completamente aperto, o conduttivo, a flusso dello ione,„ Van Horn dice.

Combinando vari approcci sperimentali compreso biologia strutturale, l'elettrofisiologia, la biologia cellulare e la biologia di calcolo, lo studio rivela i funzionamenti dettagliati del complesso della proteina della membrana, facendo uso della potenza premonitrice di biologia strutturale vedere come l'estrogeno può influenzare la rottura il canale.

Fra gli strumenti utilizzati per queste indagini sono ora a risonanza magnetica (NMR) nucleare, una tecnologia strettamente connessa (MRI) al terreno comunale di imaging a risonanza magnetica nelle impostazioni cliniche per l'osservazione i tessuti e degli organi nell'organismo con l'alta risoluzione.

Imprese RMN i beni magnetici dei nuclei atomici, permettendo che i ricercatori come Van Horn azzerino dentro sui dettagli strutturali delle biomolecole, (proteine comprese della membrana), con chiarezza notevole. Facendo Uso della tecnica, gli scienziati possono predire gli effetti di determinate mutazioni sulla struttura e sulla dinamica della proteina ed ottimizzare le interazioni della droga con le proteine bersaglio.

Impulso errato Letale

La fibrosi Cistica è una malattia genetica di cui l'effetto primario è sui polmoni, comunque il pancreas, il fegato, intestini ed i reni possono anche essere danneggiati. La malattia è più comune fra la gente dell'ascendenza Europea Nordica e direzione approssimativamente uno di ogni 3000 neonati.

Il disordine è conosciuto come malattia recessiva autosomica, significante che entrambe le copie parentali di un gene particolare devono contenere una mutazione, con conseguente modulo aberrante di una proteina conosciuta come il regolatore di conduttanza del transmembrane di fibrosi cistica (CFTR). Le Persone con soltanto una copia difettosa del gene sono generalmente sane, ma possono fungere da portafili del tratto recessivo.

Il difetto più comune che piombo ai CF è un'eliminazione di tre nucleotidi che codificano per la fenilalanina dell'amminoacido, sebbene circa 1500 altre mutazioni possano anche produrre il Cfr. effetti differenti di causa Alterna di mutazioni sulla Proteina CFTR, sulle manifestazioni più delicate o più severe a volte causare della malattia.

È riconosciuto generalmente che le femmine sono più suscettibili delle devastazioni dei CF, spesso video i sintomi e la speranza di vita più severi di scarsità. L'estrogeno dell'ormone è creduto per essere un fattore di contributo cruciale alla differenza di genere osservata nelle casse dei CF.

La Rottura di cambiamento continuo dello ione rappresenta in parte i sintomi dei CF, che comprendono la produzione arrampicata di sudore, di muco e di liquidi digestivi. La circostanza rimane incurabile. La vasta maggioranza dei pazienti di fibrosi cistica muore dalle infezioni batteriche, specialmente dalle pseduomonas dell'agente patogeno.

È creduto che il perfetto funzionamento delle guide del canale KCNQ1 attenui l'accumulazione fluida nei polmoni. Una Volta inibito dalle alte concentrazioni di estrogeno, il flusso dello ione è alterato, permettendo che le infezioni batteriche catturino la tenuta. Intorno 80 per cento delle morti causate dai CF sono il risultato dei problemi del polmone. Le infezioni Serie causate dalla malattia sono trattate tipicamente con gli antibiotici, che hanno migliorato piuttosto la prognosi per i pazienti dei CF, sebbene la malattia rimanga un uccisore principale.

Una serie di sintomi indicatori sono caratteristici dei CF ed includono l'interfaccia dell'salato-assaggio, obesità difficile del povero e della crescita e la capitalizzazione di muco spesso e appiccicoso. Il paziente è spesso senza fiato e le infezioni toraciche batteriche sono comuni.

Tali sintomi compaiono tipicamente nell'infanzia e nella fanciullezza. L'Errore della crescita adeguata può essere dovuto una combinazione di fattori, compreso l'infezione cronica del polmone, l'assorbimento difficile delle sostanze nutrienti attraverso il tratto gastrointestinale e la domanda metabolica aumentata come conseguenza della malattia cronica.

Modulo e funzione

Come Van Horn sottolinea, le proteine della membrana, come quelle esaminate nello studio corrente, rappresentano quasi un terzo di tutte le proteine umane e sono fattori chiave nella salubrità e nella malattia. Tali proteine sono obiettivi della vasta maggioranza delle droghe e di altri agenti terapeutici, eppure una comprensione più accurata della loro struttura dettagliata ed interazione sottile è necessaria prima dei CF e una miriade di altre malattie a base di proteine può essere indirizzata adeguatamente.

“Questa è realmente l'era dorata per il campo di biologia strutturale della proteina della membrana. Stiamo cominciando realmente capire a come queste proteine stanno funzionando insieme ed a cui le architetture assomigliano,„ Van Horn diciamo. “A lungo termine, una migliore comprensione di come il lavoro delle proteine della membrana contribuirà a rendere i CF ed altre malattie più facilmente trattabili.„

Sorgente: Arizona State University

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