A Pesquisa oferece introspecções novas em mecanismos subjacentes da fibrose cística mortal

Um soluço menor na seqüência de um gene humano pode ter impactos devastadores na saúde. Tais falhas causam a fibrose cística (CF), uma doença que afeta os pulmões e outros órgãos vitais, conduzindo frequentemente à morte pela idade de 30.

Na pesquisa nova que aparece na introdução actual de Avanços da Ciência, o Passeio Van Chifre e seus colegas de Vanderbilt e de Universidades Northwestern examinam os sustentamentos desta aflição mortal, incluindo seu efeito desproporcional aparente em mulheres, que é devido na parte à influência da hormona estrogénica no fluxo de íons químicos importantes.

A pesquisa oferece introspecções novas nos mecanismos subjacentes que afectam a doença e ajusta a fase para a revelação de impedir visado do tratamento estratégias novas ou de inverter seus efeitos desastrosos.

Van Chifre é um pesquisador no Centro do Biodesign da Universidade Estadual do Arizona para Diagnósticos Personalizados. No estudo actual, um grupo da multi-universidade explora uma proteína crucial envolvida no transporte dos íons através das membranas biológicas.

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O transporte dos íons é uma característica vital de sistemas vivos, permitindo uma escala dos processos fisiológicos que incluem a pulsação do coração, a audição, e os movimentos do músculo. Os Defeitos no transporte de íon são implicados em uma escala larga de doenças sérias, incluindo a cólera, o edema pulmonar, e o CF.

“Uma das maneiras as mais comuns para que as pilhas comuniquem-se é com o fluxo dos íons como o sódio, o potássio, e o magnésio. Os canais do Íon são eficazmente os furos na membrana que são regulados firmemente--proteína-são baseados,” Van Chifre diz.

O sistema de transporte do íon investigado na pesquisa actual envolve uma proteína crítica conhecida como KCNE3, que as ajudas regulam correctamente o transporte de íon. KCNE3 forma um complexo com uma proteína do sócio-- KCNQ1, que actua como um canal para íons. Junto, formam um Gateway fino-ajustado, permitindo ou obstruindo o transporte de íon a fim manter o sal e a homeostase fluida.

O complexo KCNE3-KCNQ1 é descrito no estudo novo com claridade inaudita usando uma combinação de dados experimentais, de dinâmica molecular, de avaliação de proteínas similares através das espécies e de modelagem com carácter de previsão sofisticada da estrutura da proteína.

Entre suas muitas funções, KCNE3 regula o fluxo dos íons do potássio (K+) que transporte do impacto de íons do cloreto (Cl) através dos tecidos epiteliais. Nos pacientes com CF, a migração eficiente de íons do cloreto é danificada. A pesquisa fornece introspecções novas no funcionamento apropriado do Gateway e dos mecanismos do íon do cloreto que são a base de sua deficiência orgânica nos pacientes o CF.

“Este é um caso incomum na biologia onde esta proteína acessória da membrana liga ao canal do íon e gira eficazmente o canal do íon sobre. Isso é importante especialmente na traqueia e tecidos epiteliais em seus pulmões,” Van Chifre diz.

Uma compreensão melhor da estrutura e da função do Gateway do íon revela como a hormona estrogénica pôde interferir com o complexo do canal KCNE3-KCNQ1, agravando aparentemente os efeitos da doença pulmonar dos CF e conduzindo a umas taxas de mortalidade mais altas e mais curto um tempo para pacientes fêmeas.

“O foco deste estudo é compreender como esta proteína KCNE3 interage com o canal KCNQ1 do íon e como KCNE3 faz com que o canal se torne inteiramente aberto, ou condutor, ao fluxo do íon,” Van Chifre diz.

Combinando uma variedade de aproximações experimentais que incluem a biologia estrutural, a electrofisiologia, a biologia celular e a biologia computacional, o estudo revela os funcionamentos detalhados do complexo da proteína da membrana, usando a potência com carácter de previsão da biologia estrutural considerar como a hormona estrogénica pode influenciar o rompimento o canal.

Entre as ferramentas usadas para estas investigações é a ressonância magnética nuclear (NMR), uma tecnologia estreitamente relacionada à terra comum (MRI) da ressonância magnética agora em ajustes clínicos para observar tecidos e órgãos no corpo com alta resolução.

Façanhas NMR as propriedades magnéticas de núcleos atômicos, permitindo que os pesquisadores como Van Chifre zerem dentro em detalhes estruturais de biomoléculas, (incluindo proteínas da membrana), com claridade notável. Usando a técnica, os cientistas podem prever os efeitos de determinadas mutações na estrutura e na dinâmica da proteína e aperfeiçoar interacções de droga com proteínas do alvo.

Pulso aleatório Letal

A fibrose Cística é uma desordem genética cujo o efeito preliminar esteja nos pulmões, embora o pâncreas, fígado, intestinos e os rins possam igualmente ser danificados. A doença é a mais comum entre povos da ascendência Européia Do Norte e golpeia aproximadamente um de cada 3000 neonatos.

A desordem é sabida como uma doença recessivo autosomal, significando que ambas as cópias parentais de um gene particular devem conter uma mutação, tendo por resultado um formulário aberrante de uma proteína conhecida como o regulador da condutibilidade da transmembrana da fibrose cística (CFTR). Os Indivíduos com somente uma cópia defeituosa do gene são geralmente sãos, mas podem actuar como portadores do traço recessivo.

O defeito o mais comum que conduz aos CF é um supressão de três nucleotides que codificam para o phenylalanine do ácido aminado, embora umas 1500 outras mutações podem igualmente produzir CF. efeitos de deferimento da causa Alternativa das mutações na proteína de CFTR, nas manifestações mais suaves ou mais severas às vezes da causa da doença.

Reconhece-se geralmente que as fêmeas são mais suscetíveis às devastações dos CF, frequentemente indicando uns sintomas mais severos e uma esperança de uma vida mais curto. A hormona estrogénica da hormona é acreditada para ser um factor de contribuição crucial à diferença de género observada em caixas dos CF.

O Rompimento do fluxo do íon explica na parte sintomas dos CF, que incluem a produção ramped-acima de suor, de muco, e de líquidos digestivos. A circunstância permanece incurável. A grande maioria de pacientes da fibrose cística morre das infecções bacterianas, particularmente dos pseudomonas do micróbio patogénico.

Acredita-se que o funcionamento apropriado das ajudas do canal KCNQ1 abranda o acúmulo fluido nos pulmões. Quando inibido por concentrações altas de hormona estrogénica, o fluxo do íon é danificado, permitindo que as infecções bacterianas tomem a posse. Ao Redor 80 por cento das mortes causadas por CF são o resultado de problemas do pulmão. As infecções Sérias causadas pela doença são tratadas tipicamente com os antibióticos, que melhoraram um tanto o prognóstico para pacientes dos CF, embora a doença permanece um assassino principal.

Um número de sintomas indicadores são característicos dos CF e incluem a pele do salgado-gosto, crescimento deficiente e ganho de peso deficiente e a acumulação de muco grosso, pegajoso. O paciente é frequentemente curto da respiração e as infecções de caixa bacterianas são comuns.

Tais sintomas aparecem tipicamente na infância e na infância. A Falha do crescimento apropriado pode ser devido a uma combinação de factores, incluindo a infecção crônica do pulmão, a absorção deficiente dos nutrientes através do aparelho gastrointestinal, e a procura metabólica aumentada em conseqüência da doença crônica.

Formulário e função

Como Van Chifre sublinha, as proteínas da membrana, como aquelas examinadas no estudo actual, esclarecem quase um terço de todas as proteínas humanas e são factores chaves na saúde e na doença. Tais proteínas são alvos da grande maioria das drogas e de outros agentes terapêuticos, contudo uma compreensão mais completa de suas estrutura detalhada e interacção subtil é necessária antes dos CF e um anfitrião de outras doenças proteína-baseadas pode adequadamente ser endereçado.

“Esta é realmente a era dourada para o campo da biologia estrutural da proteína da membrana. Nós estamos começando compreender realmente como estas proteínas estão trabalhando junto e o que as arquiteturas olham como,” Van Chifre dizemos. “A longo prazo, uma compreensão melhor de como o trabalho das proteínas da membrana ajudará a fazer mais facilmente os CF e as outras doenças tratáveis.”

Source:

Universidade Estadual do Arizona

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