La Investigación ofrece nuevos discernimientos en mecanismos subyacentes de la fibrosis quística mortal

Un hipo de menor importancia en la serie de un gen humano puede tener impactos devastadores en salud. Tales fallas causan la fibrosis quística (CF), una enfermedad que afecta a los pulmones y a otros órganos vitales, llevando a menudo a la muerte por la edad de 30.

En la nueva investigación que aparece en la aplicación actual los Avances de la Ciencia, el Bamboleo Van Horn y sus colegas de Vanderbilt y de las Universidades Northwestern examinan los apuntalamientos de esta aflicción mortal, incluyendo su efecto desproporcionado evidente sobre mujeres, que es debido en parte a la influencia del estrógeno en el flujo de iones químicos importantes.

La investigación ofrece nuevos discernimientos en los mecanismos subyacentes que afectan a la enfermedad y fija el escenario para el revelado las nuevas de prevenir dirigida del tratamiento estrategias o de invertir sus efectos calamitosos.

Van Horn es investigador en el Centro de Biodesign de la Universidad de Estado de Arizona para los Diagnósticos Personalizados. En el estudio actual, un grupo de la multi-universidad explora una proteína crucial implicada en el transporte de iones a través de las membranas biológicas.

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El transporte de iones es una característica vital de sistemas vivos, permitiendo un rango de procesos fisiológicos incluyendo latido del corazón, la audiencia, y los movimientos del músculo. Los Defectos en transporte de ión se implican en una amplia gama de enfermedades serias, incluyendo cólera, edema pulmonar, y el CF.

“Una de las maneras mas comunes para que las células comuniquen está con el flux de iones como el sodio, el potasio, y el magnesio. Los canales del Ión son efectivo los agujeros en la membrana que se regulan apretado--son a base de proteínas,” Van Horn dice.

El sistema de transporte de ión investigado en la investigación actual implica una proteína crítica conocida como KCNE3, que las ayudas correctamente regulan transporte de ión. KCNE3 forma un complejo con una proteína del socio-- KCNQ1, que actúa como canal para los iones. Junto, forman un Gateway fino-sintonizado, permiso o cegando transporte de ión para mantener la sal y el homeostasis flúido.

El complejo KCNE3-KCNQ1 se describe en el nuevo estudio con claridad sin precedente usando una combinación de datos experimentales, de la dinámica molecular, de la evaluación de proteínas similares a través de especies y del modelado profético sofisticado de la estructura de la proteína.

Entre sus numerosas funciones, KCNE3 regula el flujo de los iones del potasio (K+) que transporte del impacto de los iones del cloruro (Cl) a través de tejidos epiteliales. En pacientes con los CF, la migración eficiente de los iones del cloruro se empeora. La investigación provee de nuevos discernimientos en el funcionamiento apropiado del Gateway y de los mecanismos del ión del cloruro que son la base de su disfunción en pacientes el CF.

“Esto es un caso inusual en la biología donde esta proteína accesoria de la membrana ata al canal del ión y gira efectivo el canal del ión. Eso es importante especialmente en la tráquea y los tejidos epiteliales en sus pulmones,” Van Horn dice.

Una mejor comprensión de la estructura y de la función del Gateway del ión revela cómo el estrógeno pudo interferir con el complejo del canal KCNE3-KCNQ1, empeorando al parecer los efectos de la enfermedad pulmonar de los CF y llevando a tasas de mortalidad más altas y más corto una vida útil para los pacientes femeninos.

“El enfoque de este estudio es entender cómo esta proteína KCNE3 obra recíprocamente con el canal KCNQ1 del ión y cómo KCNE3 hace el canal llegar a estar completo abierto, o conductor, al flujo del ión,” Van Horn dice.

Combinando una variedad de aproximaciones experimentales incluyendo biología estructural, electrofisiología, biología celular y biología de cómputo, el estudio revela los funcionamientos detallados del complejo de la proteína de la membrana, usando la potencia profética de la biología estructural de considerar cómo el estrógeno puede influenciar la desorganización el canal.

Entre las herramientas usadas para estas investigaciones ahora está de resonancia magnética (NMR) nuclear, una tecnología estrechamente vinculada al campo común (MRI) de resonancia magnética de la proyección de imagen en las configuraciones clínicas para observar tejidos y órganos en el cuerpo con la alta resolución.

El RMN explota las propiedades magnéticas de núcleos atómicos, permitiendo que los investigadores como Van Horn pongan a cero hacia adentro sobre los detalles estructurales de biomoléculas, (proteínas incluyendo de la membrana), con claridad notable. Usando la técnica, los científicos pueden predecir los efectos de ciertas mutaciones sobre la estructura y dinámicas de la proteína y optimizar interacciones medicamentosas con las proteínas de la meta.

Interferencia Mortal

La Fibrosis quística es un desorden genético cuyo efecto primario está en los pulmones, aunque el páncreas, hígado, intestinos y los riñones pueden también ser dañados. La enfermedad es la más común entre gente de la ascendencia Europea Septentrional y pulso áspero uno de cada 3000 recién nacidos.

El desorden se conoce como enfermedad recesiva de un autosoma, significando que ambas copias parentales de un gen determinado deben contener una mutación, dando por resultado un formulario aberrante de una proteína conocida como el regulador de la conductancia de la transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Los Individuos con solamente una copia defectuosa del gen son generalmente sanos, pero pueden actuar como portadores del rasgo recesivo.

El defecto más común que lleva a los CF es una cancelacíon de tres nucleótidos que cifran para la fenilalanina del aminoácido, aunque unas 1500 otras mutaciones pueden también producir Cf. efectos que difieren de la causa Alterna de las mutaciones sobre la proteína de CFTR, las manifestaciones más suaves o más severas a veces el causar de la enfermedad.

Se reconoce generalmente que las hembras son más susceptibles a los estragos de CF, a menudo visualizando síntomas más severos y esperanza de una vida más corta. El estrógeno de la hormona se cree para ser un factor que contribuye crucial a la separación de género observada en cajas de los CF.

La Desorganización del flux del ión considera en la parte síntomas de los CF, que incluyen la producción en rampa-hacia arriba de sudor, de moco, y de líquidos digestivos. La condición sigue siendo incurable. La gran mayoría de pacientes de la fibrosis quística muere de infecciones bacterianas, determinado de las pseudomonas el patógeno.

Se cree que el funcionamiento apropiado de las ayudas del canal KCNQ1 atenúa la acumulación flúida en los pulmones. Cuando es inhibido por altas concentraciones de estrógeno, se empeora el flujo del ión, permitiendo que las infecciones bacterianas se arraiguen. El Alrededor 80 por ciento de las muertes causadas por los CF es el resultado de los problemas del pulmón. Las infecciones Serias causadas por la enfermedad se tratan típicamente con los antibióticos, que han mejorado algo el pronóstico para los pacientes de los CF, aunque la enfermedad sigue siendo un asesino de cabeza.

Varios síntomas indicadores son característicos de CF e incluyen la piel de la salado-prueba, incremento pobre y avance de peso pobre y la acumulación de moco grueso, pegajoso. El paciente está a menudo brevemente de respiración y las infecciones de pecho bacterianas son comunes.

Tales síntomas aparecen típicamente en infancia y niñez. El Incidente del incremento apropiado puede ser debido a una combinación de factores, incluyendo la infección crónica del pulmón, la amortiguación pobre de alimentos a través del aparato gastrointestinal, y la demanda metabólica creciente como resultado de enfermedad crónica.

Formulario y función

Como Van Horn acentúa, las proteínas de la membrana, como ésas examinadas en el estudio actual, explican casi un tercero de todas las proteínas humanas y son factores claves en salud y enfermedad. Tales proteínas son metas de la gran mayoría de drogas y de otros agentes terapéuticos, con todo una comprensión más completa de su estructura detallada e interacción sutil es necesaria antes de CF y un ordenador principal de otras enfermedades a base de proteínas puede ser dirigido adecuadamente.

“Ésta es realmente la era de oro para el campo de la biología estructural de la proteína de la membrana. Estamos comenzando a entender realmente cómo estas proteínas están trabajando juntas y qué las configuraciones parecen, a” Van Horn decimos. “A largo plazo, una mejor comprensión de cómo el trabajo de las proteínas de la membrana ayudará a hacer los CF y otras enfermedades más fácilmente tratables.”

Fuente: Universidad de Estado de Arizona

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