Forskning erbjuder nya inblickar in i bakomliggande mekanism av dödlig cystic fibrosis

En minderårig som hickning i ordna av en människagen kan ha att skövla, får effekt på vård-. Sådan skavanker orsakar cystic fibrosis (CF), en sjukdom som påverkar lungsna och andra livsviktiga organ som ofta till döds leder vid åldern av 30.

I ny forskning som visas i strömmen, utfärda av VetenskapsFramflyttningar, Vadar Skåpbil Horn, och hans kollegor från Vanderbilt och Nordvästliga Universitetar undersöker underpinningsna av denna dödliga nöd som är inklusive dess påtagliga disproportionate, verkställer på kvinnor, som är rakt in delen till påverkan av estrogen på flödet av viktiga kemiska joner.

Forskningen erbjuder nya inblickar in i den bakomliggande mekanismen som påverkar sjukdomen, och uppsättningar arrangera för utveckling av nya behandlingstrategier som siktas på att förhindra eller att vända om dess calamitous, verkställer.

Skåpbil Horn är en forskare på den Arizona Delstatsuniversitet Biodesign Centrerar för Personalized Diagnostik. I strömstudien undersöker enuniversitetar grupp ett avgörande protein som är involverat i transporten av joner över biologiska membran.

Cell- internet

Transporten av joner är ett livsviktigt särdrag av bosatt system som låter en spänna av fysiologiskt, bearbetar inklusive hjärtslag, utfrågning och muskelförehavanden. Hoppar av i jontransport blandas in i ett brett spänner av allvarliga sjukdomar, inklusive kolera, pulmonary edema och CF.

”Är En av den mest allmänningvägen för att celler ska meddela till och med fluxen av joner lik natrium, potassium och magnesium. Jonen kanaliserar är spela golfboll i hål effektivt i membranet som regleras stramt--de protein-baseras,” Skåpbil Horn något att säga.

Jontransportsystemet som utforskas i strömforskningen, gäller ett kritiskt protein som är bekant som KCNE3, som hjälp reglerar riktigt jontransport. KCNE3 bildar ett komplex med ett partnerprotein-- KCNQ1, som agerar som en kanalisera för joner. Tillsammans bildar de entrimmad nyckel och att tillåta eller blockera jontransport för att underhålla salt och fluid homeostasis.

Komplex KCNE3-KCNQ1 beskrivas i den nya studien med aldrig tidigare skådad klarhet genom att använda en kombination av experimentella data, molekylär dynamik, utvärdering av liknande proteiner över art, och sofistikerat predictive modellera av protein strukturerar.

Bland dess många fungerar, KCNE3 reglerar flödet av joner för potassium (K+) som får effekt transport av joner för chloriden (Cl) över epithelial silkespapper. I tålmodig med CF försämras den effektiva flyttningen av chloridejoner. Forskningen ger nya inblickar in i riktigt fungera av den bakomliggande chloridejonnyckeln och mekanismen dess dysfunction i tålmodig med CF.

”Är vänder Detta ett ovanligt fall i biologi, var röror för detta åtföljs membranprotein till jonen kanaliserar, och effektivt jonen kanaliserar på. Det är viktig speciellt i luftstrupen och de epithelial silkespappren i dina lungs,” Skåpbil Horn något att säga.

En bättre överenskommelse av strukturera och fungerar av jonnyckeln avslöjer hur estrogenstyrkan störer med KCNE3EN-KCNQ1 kanaliserar komplex, som synes verkställer att försämra av CFlungsjukdom, och leda till högre dödlighet klassar och kortare en lifespan för kvinnliga tålmodig.

”Är fokusera av denna studie att förstå hur detta protein KCNE3 påverkar varandra med jonen kanaliserar KCNQ1 och hur KCNE3 orsakar kanalisera för att bli fullständigt öppen, eller ledande, till jonflöde,” Skåpbil Horn något att säga.

Genom att kombinera en variation av experimentellt att närma sig inklusive strukturell biologi, electrophysiology, cellbiologi, och computational biologi, studien avslöjer de specificerade arbetena av membranproteinkomplex som använder det predictive, driver av strukturell biologi för att se hur estrogen kan påverkan söndringen kanalisera.

Bland bearbetar använt för dessa utredningar är kärn- magnetisk resonans (NMR), en teknologi nära släkt till den magnetiska resonansen som nu (MRI) vanligt avbildar i kliniska inställningar för observation av silkespapper och av organ i förkroppsliga med kickupplösning.

NMR bedrifter den magnetiska rekvisitan av atom- nuclei som låter forskare, gillar Skåpbil Horn för att zero in på strukturellt specificerar av biomolecules, (inklusive membranproteiner), med anmärkningsvärd klarhet. Genom Att Använda tekniken, är forskare kompetent att förutsäga att verkställer av bestämda mutationar på protein strukturerar och dynamik och optimerar drogväxelverkan med uppsätta som mål proteiner.

Dödlig tekniskt fel

Cystic fibrosis är en genetisk oordning vars primärt verkställa är på lungsna, though bukspottkörteln, lever, inälvor, och njure kan också vara skadada. Sjukdomen är mest allmänning bland folk av Nordlig Européanor och slår ungefärligt en av varje 3000 newborns.

Oordningen är bekant som en autosomal recessive sjukdom som är menande, som båda föräldra- kopierar av en särskild gen måste innehålla en mutation som resulterar i ett aberrant, bildar av ett protein som är bekant som för transmembraneconductance för cystic fibrosis regulatorn (CFTR). Individer med endast en som är defekt, kopierar av genen är allmänt sjukdom-fria, men kan agera som bärare av det recessive draget.

Den mest allmänningen hoppar av att leda till CF är en radering av tre nucleotides som kodifierar för den amino syrliga phenylalaninen, fast några 1500 andra mutationar på burk jordbruksprodukterCF. Suppleantmutationar orsakar också att skilja sig åt verkställer på CFTR-proteinet, de mildare eller ibland strängare manifestationsna för orsaka av sjukdomen.

Det känns igen allmänt att kvinnlig är mer känslig till härjar av CF och ofta att visa strängare tecken och kortare livförväntning. Hormonestrogenen tros för att vara avgörande bidra dela upp i faktorer till det observerade genusmellanrummet i CFfall.

Söndring av jonflux redogör i delen för tecken av CF, som inkluderar den ramped-upp produktionen av svett, mucus och digestivkexvätskor. Villkora återstår obotlig. Stora majoriteten av tålmodig för cystic fibrosis dör från bakterie- infektioner, bestämt från pathogenpseudomonasna.

Det tros att riktigt fungera av KCNQ1EN kanaliserar hjälp mildrar fluid för mycket i lungsna. När det förhindras av kickkoncentrationer av estrogen, försämras jonflöde och att låta bakterie- infektioner ta hållen. Omkring 80 procent av dödarna som orsakas av CF, är resultatet av lungproblem. Allvarliga infektioner som orsakas av sjukdomen, behandlas typisk med antibiotikummar, som har något förbättrat prognosen för CFtålmodig, fast sjukdomen återstår en ledande mördare.

Ett nummer av skvalleraktiga tecken är kännetecken av CF och inkluderar salt-avsmakning flår, fattig tillväxt, och fattigt väga affärsvinst och ackumulationen av tjock klibbig mucus. Den tålmodig är ofta kort av andedräkt, och bakterie- bröstkorginfektioner är allmänningen.

Sådan tecken visas typisk i spädbarnsålder och barndom. Fel av riktig tillväxt kan vara en kombination av dela upp i faktorer tack vare, inklusive kronisk lunginfektion, fattig absorbering av nutrients till och med det gastrointestinala området och den ökande metabolic begäran som ett resultat av kronisk sjuka.

Bilda och fungera

Som Skåpbil Horn betonar, gillar redogör är membranproteiner, de som undersöks i strömstudien, för nästan proteiner för en människa för third allra och nyckel- dela upp i faktorer i vård- och sjukdom. Sådan proteiner är uppsätta som mål av stora majoriteten av droger och andra terapeutiska medel, yet en grundligare överenskommelse av specificerat deras strukturerar, och subtilt samspel är nödvändigt för CF, och en vara värd av andra protein-baserade sjukdomar kan tillräckligt tilltalas.

”Är Denna egentligen den guld- eraen för sätta in av strukturell biologi för membranprotein. Vi är startas egentligen att förstå, hur dessa proteiner är funktionsdugliga tillsammans och vad arkitekturerna ser lika,” Skåpbil Horn något att säga. ”Långsiktigt, en bättre överenskommelse av hur membranproteiner fungerar ska hjälp för att göra behandlingsbara CF och andra sjukdomar lättare.”,

Källa: Arizona Delstatsuniversitet

Advertisement