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TSRI, scientifiques d'IAVI indiquent la stratégie vaccinique reductionist neuve pour lutter contre le VIH

Une suite d'études neuves abouties par des scientifiques au The Scripps Research Institute (TSRI) et l'initiative vaccinique de SIDA d'International (IAVI) décrivent un saut-commencement potentiel de stratégie de vaccination le choix et l'évolution des anticorps grand efficaces pour éviter l'infection à VIH. Les chercheurs planification pour vérifier cette stratégie dans un test clinique humain prochain.

Les travaux récents montrent que le système immunitaire peut être incité pour imiter et accélérer un procédé naturel rare pendant lequel les anticorps évoluent lentement pour devenir meilleurs et améliorer à viser le virus VIH continuellement de mutation. Montrée ici est la molécule eOD-GT8 60mer, utilisée dans la stratégie reductionist de l'équipe.

Les études neuves, les publiées le 8 septembre 2016, dans les tourillons cellule et la Science, montrées le système immunitaire peuvent être incitées pour imiter et accélérer un procédé naturel rare pendant lequel les anticorps évoluent lentement pour devenir meilleurs et améliorer à viser le virus VIH continuellement de mutation.

« Bien que nous avons toujours beaucoup de chemin à faire, nous accomplissons le progrès réellement bon vers un vaccin humain, » a dit William Schief, professeur à TSRI et directeur de modèle vaccinique pour le centre de neutralisation de l'anticorps d'IAVI (NAC) à TSRI, dont le laboratoire a développé plusieurs des protéines vacciniques vérifiées dans ces études.

Schief dirigé par Co plusieurs des études neuves avec professeur David Nemazee de TSRI ; La présidence moins importante de Dennis Burton, de James et de Jessie du Service d'Immunologie de TSRI et du directeur du Science et scientifique microbien du Conseil de l'Atlantique nord d'IAVI et des instituts de la santé nationaux (NIH) centrent pour l'immunologie de HIV/SIDA et la découverte vacciniques d'immunogène (CHAVI-ID) ; et Ian Wilson, professeur de Hansen de biologie structurelle et présidence du service de structurel intégrateur et de la bio-informatique à TSRI.

Développer un modèle

Un vaccin doit obtenir ces anticorps rares, « les anticorps grand de neutralisation » appelés dont (des bnAbs), combattez une grande variété de tensions VIH-et il doit les obtenir rapidement.

Une stratégie pour accomplir ceci, que les scientifiques à TSRI ont aboubé la stratégie « reductionist », est de trouver quelles mutations d'anticorps sont les plus importantes pour les rendre efficaces contre le VIH, puis « amorcer » le système immunitaire pour commencer à effectuer des précurseurs d'anticorps. De là, les scientifiques espèrent inciter une mutation importante après des des autres avec une suite de différents coups de feu de « servocommande », accumulant délibérément une opération du bnAb un à la fois.

Dans une étude récente dans les agents pathogènes du tourillon PLOS, les scientifiques ont produit les plans 3D d'une structure sur le VIH connu sous le nom d'accepteur CD4. Si les anticorps attaquent avec succès ce site, les scientifiques croient, la plupart des tensions de VIH pourraient être estropiés. Les chercheurs ont également produit les plans à haute résolution des bnAbs qui pourraient gripper à l'accepteur CD4.

« C'est l'un des modèles les plus complets que nous avons pris pour cet objectif, » a dit Jean Philippe Julien, un associé de recherches dans le laboratoire de Wilson au moment de l'étude, qui a servi du Co-premier auteur de l'étude avec l'associé Joseph Jardine, scientifique Devin Sok et Bryan Briney de recherches de TSRI de recherches d'IAVI, professeur adjoint de l'immunologie à TSRI.

Les scientifiques ont alors étudié des versions épurées des bnAbs pour voir exact qui les composantes étaient importantes en visant l'accepteur CD4.

Avec les résultats des agents pathogènes de PLOS étudiez, les chercheurs a finalement eu un guide dont les mutations étaient les plus importantes. Elles ont également eu une meilleure idée dont anticorps-obtenant des molécules, les immunogènes appelés, pourraient être donnés dans des coups de feu de servocommande pour déclencher les bonnes mutations au bon moment.

« Nous figurons comment amplifier des anticorps au prochain opération-comment continuer à marcher elles le long du circuit à la largeur accrue et pouvoir après que nous les mettions en route par un coup de feu d'amorçage, » a dit Jardine.

Anticorps prometteurs s'exerçants

Ce jeu de conclusion l'étape pour les trois études neuves. Pour le premier, publié en cellule, chercheurs a vérifié un immunogène d'amorçage, suivi d'une suite d'immunogènes de servocommande du laboratoire de Schief. Les immunogènes ont été vérifiés dans un modèle de souris, développé par le laboratoire de Nemazee, qui a été conçu pour avoir les gènes (les matières premières) pour préparer des anticorps avec les bonnes mutations pour viser l'accepteur CD4.

L'équipe a constaté que les anticorps matures plus attentivement ressemblés obtenus d'anticorps. La séquence des immunogènes avait réalisé leur fonction.

« L'étude a prouvé que les immunogènes fonctionnent, » a dit Nemazee. « Ils subissent une mutation les cellules de B productrices d'anticorps dans le bon sens. »

« Les anticorps obtenus partagent beaucoup de caractères génétiques avec les bnAbs matures et ont la capacité de neutraliser un isolat indigène de VIH ainsi que multiple d'autres isolats de VIH que nous avons modifié légèrement pour leur effectuer plus faciles à neutraliser, » Briney ajouté, qui a servi du premier auteur de l'étude avec Sok, Jardine, le scientifique Daniel Kulp de personnel d'IAVI et de TSRI et l'aide à la recherche Patrick Skog de TSRI. « Nous aurons besoin probablement des immunogènes complémentaires de servocommande pour obtenir les anticorps qui peuvent grand neutraliser les isolats indigènes de VIH, mais nos résultats proposent que nous soyons sur le bon chemin. »

Dans la deuxième étude de cellules, aboutie par John R. Mascola à l'institut national du NIH du centre de recherche et du Frederick vacciniques W. Alt, un chercheur d'allergie et de maladie infectieuse (NIAID) (HHMI) de Howard Hughes Medical Institute à l'hôpital pour enfants de Boston et à la Faculté de Médecine de Harvard, avec des co-auteurs de TSRI, a pris à l'approche reductionist une mesure davantage, prouvant qu'elle pourrait induire des anticorps chez la souris modélise avec les systèmes immunitaires qui peuvent produire un éventail encore d'anticorps-plus d'assimilé au système immunitaire humain.

Les résultats de l'étude de la Science promeuvent ont supporté l'approche vaccinique reductionist. Pour l'étude, les chercheurs ont pris encore un plus grand défi-aux anticorps « principaux » dans un modèle de souris avec un système immunitaire humain humain développé par Kymab Ltd, une compagnie dont le siège est en Grande-Bretagne.

Le système immunitaire plus compliqué du modèle de souris de Kymab l'a rendu plus difficile pour qu'une protéine vaccinique trouve et d'active les cellules de « précurseur » qui ont le potentiel de produire des bnAbs contre l'accepteur CD4. En fait, les chercheurs ont estimé que chaque souris de Kymab a contenu seulement une telle cellule de précurseur en circuit moyen-avec quelques souris contenant aucun-parmi approximativement 75 millions de cellules productrices d'anticorps.

En dépit de ce défi de « pointeau-dans-un-meule de foin », les scientifiques ont constaté que leur protéine vaccinique d'amorçage a activé les précurseurs appropriés d'anticorps dans un tiers à moitié de souris examinées, proposant que cet exploit soit également possible chez l'homme, où les cellules visées de précurseur sont plus abondantes. « Ceci semble être une barre beaucoup plus élevée que nous ferons face chez l'homme, » Schief a dit.

« L'approche vaccinique reductionist que nous adoptons mènera si tout va bien non seulement à un vaccin de VIH, mais également pourrait potentiellement être appliquée à d'autres objectifs vacciniques provocants, » a dit Sok, qui a servi du Co-premier auteur de l'étude de la Science avec Briney, Jardine et Kulp.

Les chercheurs ont également donné le crédit à leur collaboration internationale intense. « Nos résultats phénoménaux avec l'équipe au The Scripps Research Institute sont venus du travail au surface-et technologie limite- vaccine, immunologie, bureau d'études de protéine et biologie structurelle, » a dit professeur Allan Bradley, officier technicien en chef chez Kymab et directeur emeritus de l'institut de Sanger de confiance de Wellcome.

IAVI et associés planification pour un test clinique pour que l'année prochaine davantage se développe et pour vérifie si le vaccin reductionist stratégie-se démarrant par activer la droite précurseur-fonctionnera chez l'homme. Si couronnée de succès, la prochaine opération sera de vérifier leurs immunogènes de servocommande.