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TSRI, cientistas de IAVI revelam a estratégia vacinal reductionist nova para lutar contra o VIH

Uma série de estudos novos conduzidos por cientistas no The Scripps Research Institute (TSRI) e a iniciativa vacinal do AIDS internacional (IAVI) descrevem um salto-início potencial da estratégia da vacinação a selecção e a evolução de anticorpos amplamente eficazes para impedir a infecção pelo HIV. Os pesquisadores planeiam testar esta estratégia em um próximo ensaio clínico humano.

A nova obra mostra que o sistema imunitário pode ser alertado para imitar e acelerar um processo natural raro durante que os anticorpos evoluem lentamente para se tornar melhores e melhorar em visar o vírus constantemente se transformando do VIH. É mostrada aqui a molécula eOD-GT8 60mer, usada na estratégia reductionist da equipe.

Os estudos novos, publicados 8 de setembro de 2016, nos jornais pilha e ciência, mostraram que o sistema imunitário pode ser alertado para imitar e acelerar um processo natural raro durante que os anticorpos evoluem lentamente para se tornar melhores e melhorar em visar o vírus constantemente se transformando do VIH.

“Embora nós ainda temos o uma grande distância a percorrer, nós estamos fazendo o progresso realmente bom para uma vacina humana,” disse William Schief, professor em TSRI e director do projecto vacinal para o centro de neutralização do anticorpo de IAVI (NAC) em TSRI, cujo o laboratório desenvolveu muitas das proteínas vacinais testadas nestes estudos.

Schief co-conduziu diversos dos estudos novos com professor David Nemazee de TSRI; A cadeira menor de Dennis Burton, de James & de Jessie do departamento de TSRI da imunologia e do director microbiano do ciência e o científico do NAC de IAVI e dos institutos de saúde nacionais (NIH) centra-se para a imunologia de HIV/AIDS e a descoberta vacinais do imunogénio (CHAVI-ID); e Ian Wilson, professor de Hansen da biologia estrutural e cadeira do departamento da biologia estrutural e computacional Integrative em TSRI.

Desenvolvendo um modelo

Uma vacina precisa de induzir aqueles anticorpos raros, chamados “os anticorpos amplamente de neutralização” (bnAbs), de que lute uma grande variedade de tensões VIH-e precisa das induzir rapidamente.

Uma estratégia para realizar isto, que os cientistas em TSRI dublaram a estratégia “reductionist”, é encontrar que mutações do anticorpo são as mais importantes para o fazer eficaz contra o VIH, a seguir “para aprontar” o sistema imunitário para começar fazer precursores do anticorpo. De lá, os cientistas esperam alertar uma mutação importante após outra com uma série de tiros diferentes do “impulsionador”, acumulando deliberadamente um bnAb um passo de cada vez.

Em um estudo recente nos micróbios patogénicos do jornal PLOS, os cientistas criaram os mapas 3D de uma estrutura no VIH conhecido como o local CD4 obrigatório. Se os anticorpos atacam com sucesso este local, os cientistas acreditam, a maioria de tensões do VIH poderiam ser aleijados. Os pesquisadores igualmente criaram mapas de alta resolução dos bnAbs que poderiam ligar ao local CD4 obrigatório.

“Este é um dos modelos que os mais completos nós tivemos para este alvo,” disse Jean Philippe Julien, um investigador associado no laboratório na altura do estudo, que de Wilson serviu como o co-primeiro autor do estudo com investigador associado Joseph Jardine de TSRI, cientista Devin Sok e Bryan Briney da pesquisa de IAVI, professor adjunto da imunologia em TSRI.

Os cientistas estudaram então versões despidos dos bnAbs para ver exactamente que os componentes eram importantes em visar o local CD4 obrigatório.

Com os resultados dos micróbios patogénicos de PLOS estude, os pesquisadores teve finalmente um guia para que as mutações eram as mais importantes. Igualmente tiveram uma ideia melhor de que anticorpo-induzir as moléculas, chamadas imunogénio, poderia ser dada em tiros de impulsionador para provocar na hora certa as mutações direitas.

“Nós estamos figurando como impulsionar anticorpos ao seguinte etapa-como manter-se andar ele ao longo do trajecto à largura aumentada e potência depois que nós o obtemos começado com um tiro da escorva,” disse Jardine.

Anticorpos prometedores de formação

Este grupo encontrando a fase para os três estudos novos. Para primeiro, publicado na pilha, os pesquisadores testaram um imunogénio da escorva, seguido por uma série de imunogénio do impulsionador do laboratório de Schief. Os imunogénio foram testados em um modelo do rato, desenvolvido pelo laboratório de Nemazee, que foi projectado para ter os genes (as matérias primas) para fazer anticorpos com as mutações direitas para visar o local CD4 obrigatório.

A equipe encontrou que os anticorpos induzidos se assemelharam mais pròxima a anticorpos maduros. A seqüência dos imunogénio tinha feito seu trabalho.

“O estudo mostrou que os imunogénio estão trabalhando,” disse Nemazee. “Transformam as pilhas de B deprodução no sentido correcto.”

“Os anticorpos induzidos compartilham de muitas características genéticas com os bnAbs maduros e têm a capacidade para neutralizar um isolado nativo do VIH assim como múltiplo outros isolados do VIH que nós alteramos ligeira para lhes fazer mais fáceis neutralizar,” Briney adicionado, que serviu como o primeiro autor do estudo com Sok, Jardine, de pessoal de IAVI e de TSRI o cientista Daniel Kulp e de pesquisa Patrick de TSRI assistente Skog. “Nós precisaremos provavelmente imunogénio adicionais do impulsionador de induzir os anticorpos que podem amplamente neutralizar isolados nativos do VIH, mas nossos resultados sugerem que nós estejamos no bom caminho.”

No segundo estudo da pilha, conduzido por John R. Mascola no instituto nacional do NIH da alergia e centro de pesquisa vacinal infeccioso da doença (NIAID) e Frederick W. Alt, um pesquisador (HHMI) do Howard Hughes Medical Institute no hospital de crianças de Boston e na Faculdade de Medicina de Harvard, junto com co-autores de TSRI, tomou à aproximação reductionist uma etapa mais, mostrando que poderia induzir anticorpos no rato modela com sistemas imunitários que podem criar uma escala mesmo mais larga de anticorpo-mais similar ao sistema imunitário humano.

Os resultados do estudo da ciência promovem apoiaram a aproximação vacinal reductionist. Para o estudo, os pesquisadores tomaram em um mesmo mais grande desafio-aos anticorpos “principais” em um modelo do rato com o a humano-como o sistema imunitário desenvolvido Kymab Ltd, uma empresa com sede no Reino Unido.

O sistema imunitário mais complicado do modelo do rato de Kymab fez mais difícil para que uma proteína vacinal encontre e active as pilhas do “precursor” que têm o potencial produzir bnAbs contra o local CD4 obrigatório. De facto, os pesquisadores calcularam que cada rato de Kymab conteve somente uma tal pilha do precursor sobre médio-com alguns ratos que contêm nenhum-entre aproximadamente 75 milhão pilhas deprodução.

Apesar deste desafio do “agulha-em-um-monte de feno”, os cientistas encontraram que sua proteína vacinal da escorva activou os precursores apropriados do anticorpo em um terço a um meio dos ratos testados, sugerindo que este repto igualmente fosse possível nos seres humanos, onde as pilhas visadas do precursor são mais abundantes. “Esta parece ser uma barra muito mais alta do que nós enfrentaremos nos seres humanos,” Schief disse.

“A aproximação que vacinal reductionist nós estamos empreendendo esperançosamente conduzirá não somente a uma vacina do VIH, mas igualmente poderia potencial ser aplicada a outros alvos vacinais desafiantes,” disse Sok, que serviu como o co-primeiro autor do estudo da ciência com Briney, Jardine e Kulp.

Os pesquisadores igualmente deram o crédito a sua colaboração internacional forte. “Nossos resultados fenomenais com a equipe no The Scripps Research Institute vieram do trabalho no relação-e limite-da tecnologia vacinal, imunologia, engenharia da proteína e biologia estrutural,” disse o professor Allan Bradley, oficial técnico principal em Kymab e director emeritus do instituto de Sanger da confiança de Wellcome.

IAVI e os sócios estão planeando para um ensaio clínico para que o próximo ano torne-se e teste-se mais se a vacina reductionist queinicia com activação do direito precursor-trabalhará nos seres humanos. Se bem sucedido, o passo seguinte será testar seus imunogénio do impulsionador.