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Les chercheurs de TSRI trouvent l'arme neuve potentielle pour combattre des infections difficile de C.

Les scientifiques au The Scripps Research Institute (TSRI) ont découvert une arme neuve potentielle contre le Clostridium difficile, une bactérie qui entraîne à des centaines de milliers d'infections intestinales sévères aux États-Unis chaque année et est fréquemment fatale.

Les chercheurs ont constaté que plusieurs membres d'une classe des médicaments existants d'anti-vis sans fin connus sous le nom de salicylanilides sont efficaces contre un large choix des tensions difficile de C., y compris les tensions « hypervirulent » épidémiques qui se reproduisent fréquemment en dépit du traitement antibiotique normal. Les médicaments détruisent les cellules difficile même culture non et toxinogènes de C. qui résistent à des antibiothérapies normales.

« Ces composés de salicylanilide ont toutes les bonnes caractéristiques, et ils ont été longtemps employés chez les animaux, ainsi je pense qu'ils peuvent rapidement repurposed contre des infections difficile de C. dans les gens, » a indiqué auteur Kim supérieur D. Janda, Ely R. Callaway, le professeur de Jr. de chimie, le directeur de l'institut de vis sans fin pour la recherche et le médicament (WIRM) et du membre de l'institut de Skaggs pour la biologie chimique à TSRI.

En tant qu'élément de l'étude, du Janda et du premier auteur Gooyit principal, un associé de recherches dans le laboratoire de Janda, salicylanilides neufs produits avec anti-c amélioré. propriétés difficile. Ils planification maintenant pour qualifier un de ces composés à une société pharmaceutique pour le développement ultérieur dans un médicament neuf.

Un danger pour la santé public important

L'étude, publiée en ligne avant épreuve dans des états scientifiques le 16 septembre 2016, vient pendant que le C. difficile continue à être un danger pour la santé public important. Le centres pour le contrôle et la prévention des maladies des États-Unis estime qu'en 2011 l'année la plus récente l'où ils ont effectué une telle analyse-c. difficile a entraîné plus de 450.000 infections aux États-Unis et les presque 30.000 morts.

Les infections difficile de C. surgissent habituellement comme effet secondaire du traitement à long terme avec des antibiotiques à large spectre, qui peuvent détruire les « bonnes » bactéries de concurrence dans l'intestin. Le C. difficile peut être déjà résident dans l'intestin ou il peut y arriver après qu'un patient touche un contaminé surface-dans un hôpital, parce que exemple-et ingère le microbe. L'absence de l'autre substance de bactéries d'intestin permet au C. toxigène difficile de proliférer relativement non réprimé.

Les traitements existants pour des infections difficile de C. comprennent le metronidazole et les vancomycines plus anciennes d'antibiotiques, ainsi que le fidaxomicin relativement neuf. Mais même avec un plein cours du traitement de fidaxomicin, on dans sept patients remarque des augmentations récurrentes infection-et de récidive de régime à une dans quatre pour la tension hypervirulent la plus courante de la bactérie, connue sous le nom de la tension BI/NAP1/027.

L'intérêt de Janda en trouvant de meilleurs médicaments contre le C. difficile a été incité récent par son propre accès difficile avec lui. « Il m'a réellement donné une incitation, » il a dit.

Efficacité étonnante

Cependant, la découverte suivante du pouvoir des salicylanilides contre la bactérie mortelle était en grande partie accidentelle. « Nous avons commencé à regarder d'autres composés pour leurs effets sur le C. difficile et nous sommes avérés justement employer un closantel appelé de salicylanilide comme contrôle, » a dit Janda. Closantel (Flukiver) est un médicament vétérinaire, utilisé généralement pour les bétail, les moutons et les chèvres de dégagement des vers.

Après avoir noté l'efficacité étonnante des closantel, Gooyit et Janda ont commencé à vérifier elle et trois l'autre salicylanilides-rafoxanide, niclosamide et oxyclozanide-contre un grand choix de tensions laboratoire-assiette-cultivées de C. difficile. « Nous avons constaté que ces salicylanilides ont empêché l'accroissement d'un large choix des tensions, y compris la tension BI/NAP1/027, avec l'activité in vitro assimilée et parfois plus grande que les metronidazole et la vancomycine, » avons dit Gooyit.

Rafoxanide et oxyclozanide, comme le closantel, sont approuvés par le FDA seulement pour l'usage vétérinaire, mais le niclosamide est également reconnu pour traiter des infections de ver solitaire chez l'homme.

Dans d'autres expériences, Gooyit et Janda ont constaté que les deux salicylanilides les plus performants, closantel et rafoxanide, ont mis à jour leur efficacité contre culture non, des cellules de « phase stationnaire » de C. difficile. En revanche, le metronidazole et les vancomycines-général ont considéré des accroissement-inhibiteurs plutôt que tout à fait les tueurs du C. difficile-ont eu peu d'effet sur des cellules de phase stationnaire.

Les cellules de phase stationnaire sont les objectifs importants pour le traitement difficile de C. parce qu'elles sont les producteurs principaux des toxines de protéine qui endommagent la paroi d'intestin et induisent l'inflammation dans le C. difficile infection-et dans des tensions hypervirulent faites souvent tellement assez sévèrement pour tuer le patient ou pour rendre nécessaire l'ablation chirurgicale du côlon enflammé. Les cellules de phase stationnaire également produisent les « spores » robustes, comme une graine, bactériennes du C. difficile qui peut survivre pendant de longues périodes sur des surfaces telles que des toilettes ou des lavabos et représentent les débits de transmission élevés du microbe dans les hôpitaux.

Propriétés désirables

Comme difficile-tueurs de C., les salicylanilides ont encore une autre propriété désirable : Une fois pris oralement, sous la forme de pilule, les ne sont pas bons absorbés dans la circulation sanguine ; ainsi ils restent dans l'intestin où ils sont nécessaires, que les aides maximisent leur pouvoir et réduisent à un minimum des effets secondaires ailleurs.

Les tensions difficile de examen de C. qui avaient été exposées au salicylanilide pour de longues périodes, Gooyit et Janda n'ont vu aucune preuve que les bactéries ont évolué la résistance significative aux médicaments. Ils ont également trouvé avec des expériences de laboratoire-assiette que les salicylanilides ont eu le choc minimal sur les « bonnes » bactéries d'intestin.

Comment les salicylanilides parviennent-ils à détruire les cellules difficile de C. tellement effectivement ? Les études antérieures ont proposé que ces composés puissent modifier les propriétés électriques des membranes-ainsi bactériennes de cellules perturbant les procédés qui sont essentiels pour la survie, même en cellules culture non. Gooyit et Janda ont effectué les composés neufs de salicylanilide avec des structures conçues pour améliorer cet effet de membrane-désignation d'objectifs, constatant que les composés neufs ont sensiblement amélioré des propriétés contre des tensions difficile de C. comprenant des cellules de phase stationnaire.

« Nous vérifions maintenant ces composés dans des modèles animaux des infections difficile de C., » a dit Gooyit.

Janda a ajouté que les négociations sont en cours pour qualifier les salicylanilides à une société pharmaceutique pour le développement ultérieur comme traitement difficile d'AC.

Source:

Scripps Research Institute